PLCE1和C20orf54基因多态性与贲门炎易感性关系

论文摘要

1.研究背景与目的贲门癌显著的流行病学特征是与食管癌流行地域一致,特别是河南、河北和山西交界的太行山地区,是中国,也是世界上贲门癌和食管癌发病率和死亡率最高的地区。有关贲门癌变的组织学发生模式,特别是贲门癌前病变的研究报道甚少。近年来,在西方国家食管贲门交界部腺癌发生率呈显著上升趋势,是所有人类恶性肿瘤中增长速度最快的一种,并认为交界部肠化和不典型增生是交界部腺癌的重要癌前病变。但是,与中国人明显不同的是,西方国家交界部腺癌主要是食管下端腺癌和贲门癌,而中国人这一部位的腺癌几乎都是贲门癌。近年研究提示,贲门炎可能是贲门癌重要的癌前状态,但是关于贲门炎分子机制的研究甚少。本课题组通过全基因组关联分析（Genome-wide Association Study, GWAS）研究在国际上首次报道PLCE1（phospholipase C epsilon gene）基因簇的rs2274223和C20orf54（chromosome 20 open reading frame 54）基因簇的rs13042395是食管癌和贲门癌的高易感基因位点,PLCE1在调节细胞的增长,分化,凋亡和再生中起重要作用；C20orf54是核黄素转运基因,其主要功能是将核黄素由细胞外转入细胞内,在肠道对核黄素的吸收中起重要作用。关于两个基因与贲门炎的易感性研究还未见报道,本研究通过比较大样本量门诊贲门癌高、低发区居民内镜下轻、重度贲门炎和贲门癌检出率,旨在了解贲门炎和贲门癌的关系。然后比较正常人群,贲门炎和贲门癌患者rs2274223和rs13042395位点的基因型差异在分子机制探讨,进一步了解rs2274223和rs13042395高风险位点与贲门炎的易感性关系,也为贲门癌建立高危人群预警和早期诊断的分子标志物奠定基础。2.材料与方法2.1研究对象第一部分：50,661例调查对象中,8,514例来自河南省安阳市肿瘤医院、河北省磁县医院及山西省长治市和平医院2009年门诊胃镜就诊患者,42,147例来自河南省濮阳市人民医院98-08年门诊胃镜就诊患者。第二部分：全部经过电子胃镜检查并确诊的1,316例正常、258例贲门炎和1,192例贲门癌患者,来源同第一部分。2.2流行病学调查所有研究对象均按照统一设计的流行病学问卷调查表采集姓名、性别、年龄、籍贯及肿瘤家族史等一般资料。2.3基因分型PLCE1基因多态性rs2274223位点基因分型（AA、AG、GG）和C20orf54基因多态性rs13042395位点基因分型（CC、CT、TT）资料均来源于本课题组Sequenom芯片分型数据。2.4统计学处理采用SPSS17.0软件包统计分析,采用χ2检验和多因素非条件Logistic回归方法。检验水准a=0.05,相对危险度用优势比（Odds Ratio, OR）以及95%可信区间（95% Confidence Interval,95% CI）来评价。3.结果3.1高发区轻度责门炎检出率（1.49%,127/8,514）显著低于低发区（3.50%,1,475/42,147）（P<0.01）,但是高发区重度贲门炎检出率（1.41%,120/8,514）比低发区（0.32%,133/42,147）高4倍（P<0.01）；高发区贲门癌检出率（5.54%,472/8,514）明显高于低发区（2.62%,1,105/42,147）（P<0.01）；3.2性别年龄分层分析中,高、低发区男性责门炎和贲门癌检出率均显著高于女性（P<0.01）,无论在贲门癌高发区还是低发区,重度贲门炎和贲门癌检出率都随着年龄增长有增高的趋势。3.3 H-W检验,正常人群、贲门炎和贲门癌组P>0.05。说明研究对象达到遗传平衡,具有群体代表性。3.4 rs22742位点基因型分布在正常人群和贲门炎患者差异无统计学意义（P=-0.212）,但是贲门炎和贲门癌基因型差异有统计学意义（P=0.001）。3.5 rs1304239位点基因型分布在正常人群和贲门炎患者差异有统计学意义（P=0.019）,并且贲门炎和贲门癌基因型差异无统计学意义（P=0.337）。3.6多因素logistic回归结果显示：男性、高发区是贲门炎高风险因素。3.7校正性别、年龄、高/低发区、家族史后,rs2274223位点基因型在正常人群和贲门炎组中分布差异无统计学意义（P=0.361）,在贲门炎和贲门癌组中分布差异有统计学意义（P=0.001）。3.8校正性别、年龄、高/低发区、家族史后,rs13042395位点基因型在正常人群和贲门炎组中分布差异有统计学意义（P=0.013）,在责门炎和贲门癌组中分布差异无统计学意义（P=0.403）。4.结论4.1重度贲门炎与贲门癌在流行特征上一致,提示重度贲门炎可能与贲门癌的发生有一定关联性。4.2 rs13042395位点基因型变异对贲门炎发生有影响。

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中文摘要

Abstract

符号说明

1. 前言

2. 材料与方法

2.1 研究对象

2.2 诊断和判断标准

2.2.1 贲门炎和贲门癌诊断标准

2.2.2 贲门癌高、低发区划分标准

2.2.3 肿瘤家族史阳性贲门癌标准

2.3 流行病学调查

2.3.1 流行病学资料整理

2.3.2 临床资料收集及录入过程中质量控制方法

2.4 实验试剂和仪器

2.4.1 实验试剂

2.4.2 实验仪器

2.5 实验方法

2.5.1 全血标本采集

2.5.2 基因组DNA提取

2.5.3 基因组DNA电泳

2.5.4 DNA浓度测定

2.5.5 DNA浓度标准化

2.5.6 SNP点选择

2.5.7 引物设计及合成

2.5.8 Sequenom MassArray系统基因分型

2.5.9 验证实验的SNP质控

2.6 数据统计分析

3. 结果

3.1 高、低发区轻、重度贲门炎和责门癌的检出率

3.2 高、低发区轻、重度贲门炎和贲门癌的性别、年龄分布

3.2.1 高、低发区轻、重度责门炎和贲门癌的性别分布

3.2.2 高、低发区轻、重度责门炎和贲门癌的年龄分布

3.3 高、低发区重度贲门炎和贲门癌随年龄增长的检出率趋势

3.3.1 男性贲门炎和贲门癌检出率趋势

3.3.2 女性贲门炎和责门癌检出率趋势

3.4 遗传平衡吻合度检验

3.4.1 PLCEl基因多态性rs2274223位点H-W检验

3.4.2 C20orf54基因多态性rs13042395位点H-W检验

3.5 rs2274223和rs13042395位点在正常人群、重度贲门炎、贲门癌组中基因型分布

3.5.1 rs2274223位点在正常人群、重度贲门炎和贲门癌组基因型分布

3.5.2 rs13042395位点在正常人群、重度贲门炎和贲门癌组基因型分布

3.6 贲门炎rs2274223和rs13042395位点基因型分布与临床表型关系

3.6.1 贲门炎rs2274223位点基因型分布与临床表型关系

3.6.2 rs13042395位点基因型分布临床表型关系

3.7 rs2274223和rs13042395位点基因型分布在正常和贲门炎组间分层分析

3.7.1 rs2274223位点基因型分布在正常和贲门炎组间分层分析

3.7.2 rs13042395位点基因型分布在正常和贲门炎组间分层分析

3.8 基因型等多因素分析与贲门炎风险的关系

4. 讨论

4.1 贲门部位的定义

4.2 中国贲门炎检出率情况

4.3 贲门炎流行特征

4.4 贲门炎机制研究

4.5 rs2274223和rs13042395位点与贲门炎易感性关系

4.6 rs2274223和rs13042395位点与贲门炎临床表型关系

4.7 多因素分析与贲门炎的风险关系

5. 结论

6. 参考文献

7. 综述:中西方贲门癌变演进差异

7.1 食管贲门癌多阶段演进的组织学发生模式中西方差异

7.2 HPV与食管癌和贲门癌的关系

7.3 Hp感染与食管/贲门癌关系

7.4 小结与展望

参考文献

8. 致谢

9. 附录

10. 个人简历

11. 在校期间发表的学术论文及研究成果

PLCE1和C20orf54基因多态性与贲门炎易感性关系

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