论文摘要
铁在血氧转运及维持整个机体功能中起重要作用,它广泛参与机体的代谢过程,如电子传递、氧的运输和ATP的合成等。由于机体缺乏排泄铁的机制,在正常情况下,机体十二指肠存在着严密的铁吸收调节机制,以保持机体铁水平的稳定。近端小肠（十二指肠和空肠）是铁吸收的主要部位,长期以来人们一直热衷于小肠的铁吸收、转运及其调控机制的研究。而有关年龄变化对机体铁代谢影响,以往多集中在对于血常规和血清铁蛋白的研究,缺少增龄变化对铁代谢平衡机制的研究报道。随着十二指肠铁转运相关蛋白DMT1、FPN1、HP以及铁调素Hepeidin的相继发现,人们对铁在十二指肠吸收过程及铁代谢调控机制认识的不断提高,发现老年性高发疾病与机体内铁紊乱有关,但有关引起老年机体铁含量变化的分子机制目前还不十分清楚。本研究利用150只不同年龄的雄性大鼠,根据年龄不同随机分为1周龄组（1w）、3周龄组（3w）、12周龄组（12w）、44周龄组（44w）和88周龄组（88w）。测定其血清铁水平,肝、脾、等主要器官非血红素铁的含量以及十二指肠粘膜铁的含量。通过Western-blot和RT-PCR检测不同年龄大鼠十二指肠铁转运相关蛋白DMT1、FPN1、HP表达和肝脏Hepcidin mRNA水平表达变化。结果显示:1.红细胞数量、红细胞压积、血红蛋白含量和转铁蛋白饱和度在12w前随年龄的增长而增加,到12w后达到稳定状态。血清铁含量随年龄变化先升高再降低,到3w时达到最高,12w时有显著性降低,12w和44w保持稳定,88w时又发生显著性降低。总铁结合力和血清转铁蛋白含量在44w前没有显著变化,88w时有显著性降低。2.各器官组织的非血红素铁含量随年龄增加主要呈现先降低再升高的变化趋势,尤其是在肝脏、脾脏等主要储铁器官,在3w时最低,44w时显著增加,到了88w时达到最高;在心脏、肾脏等非储铁器官也呈现先降低再升高,和储铁器官相同的变化趋势。腓肠肌非血红素铁含量在12w之前随年龄增长而降低,到12w时有显著性下降,12w、44w和88w之间无显著性差异。十二指肠粘膜铁含量随年龄增加呈现先降低再升高的趋势。3. RT-PCR和Western-blot检测发现DMT1（+IRE）表达随年龄增长呈先升高后降低的趋势。在3w时表达最高,到了88w时表达最低。DMT1（-IRE）的表达随年龄增长呈现降低趋势。在3w之前高水平表达,到12w时表达水平开始下调,并于44w、88w趋于稳定。FPN1的表达随年龄增加有先升高后降低趋势,但各组之间没有显著性差异。HP表达随年龄升高也没有明显变化。4.随着年龄的增长,机体肝脏Hepcidin mRNA表达呈先降低后升高的变化趋势。在3w时表达最低;到12w,表达上调;到44w时达到最高并和88w保持稳定。结论:1.随着年龄的增长,机体铁水平呈现显著变化,主要表现为血清铁水平降低,各器官组织铁含量显著升高,到老年时这种变化更为明显。推测这种老年性器官内铁累积是诱发老年性铁紊乱相关疾病的主要原因之一。2.随着年龄的增加,十二指肠粘膜DMT1蛋白表达呈显著下降变化,而FPN1和HP蛋白表达变化不显著。本实验首次证实了随着年龄的增加,十二指肠吸收细胞从食物中铁摄取显著减少。3.本实验发现十二指肠吸收细胞DMT1表达变化趋势与吸收细胞内铁含量变化趋势反相关,表明DMT1表达能够被上皮细胞铁水平通过IRP-IRE途径反向调节。FPN1蛋白表达随年龄变化不显著,主要是吸收内细胞铁水平通过IRP-IRE途径与肝脏hepcidin对其表达进行综合调节作用下的结果。4.本研究首次发现随着年龄增长,肝脏hepcidin表达与十二指肠粘膜DMT1蛋白表达反相关,与肝脏铁含量变化正相关,说明在年龄变化过程中hepcidin可能通过对DMT1来调节机体铁的摄取,以保持机体铁稳态。另外hepcidin表达在一定程度上受机体肝脏铁水平的正向调节。
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