论文摘要
背景：中国2型糖尿病（Diabetes Mellitus,DM）的发病率正以惊人的速度上升,且表现出年轻化的趋势。DM患者常合并有脂代谢异常。脂代谢异常是DM患者发生冠心病、中风等大血管并发症的主要危险因素。因此,单纯控制血糖不能完全消除糖尿病患者发生冠心病等大血管并发症,在控制血糖的同时必须进行调脂治疗。他汀类药物在DM合并高脂血症中应用最为广泛。但随着他汀对DM患者糖代谢不利影响的报道逐渐增多,也增加了临床应用的担忧。依折麦布作为第一种选择性胆固醇吸收抑制剂,可单独或与他汀类药物联合用于治疗2型DM合并高脂血症。研究表明,依折麦布不仅可降低血脂,同时可以改善糖代谢紊乱,在心脑血管并发症的防治方面有重要的应用前景,但其作用机制尚不完全明确。胰岛第一时相分泌障碍在2型DM早期就已经出现,且与糖尿病的发生发展关系密切。近年研究表明,p细胞自身也存在胰岛素抵抗,胰岛p细胞上同样存在胰岛素信号转导通路。db/db小鼠是一种先天肥胖性2型DM小鼠模型,是研究2型DM的理想模型。本研究在国内首先使用db/db2型DM小鼠,观察依折麦布干预后糖代谢的变化。用离体胰岛灌流系统来评估依折麦布干预后胰岛素第一时相分泌功能的变化,国内外均未见正式报道。依折麦布对胰岛p细胞自身胰岛素信号通路转导的影响,未见正式报道。目的：本研究拟通过db/db2型DM小鼠模型,1、观察依折麦布对db/db小鼠空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbAlc）.胰岛素敏感指数（ISI）、腹腔糖耐量试验（IPGTT）的影响。2、探讨依折麦布降低血糖的机制：对胰岛素第一时相分泌功能的作用；对β细胞含量的影响；对β细胞自身胰岛素信号通路转导的影响。方法:40只8周龄清洁级雄性db/db小鼠,体重约35-48克,随机分为两组,每组20只,分别给予6周的依折麦布10mg/kg.d（依折麦布组）和安慰剂（5%阿拉伯胶,db/db对照组）。20只同周龄同窝出生的db/m小鼠为非DM对照（db/m对照组）。投药前和6周后测定生理生化指标,投药6周后行腹腔葡萄糖耐量试验。投药6周后行胰岛分离后,用离体胰岛灌流系统进行胰岛灌流。免疫组织化学标记并用Image-Pro Plus5.01定量分析胰岛β细胞含量。Western blot检测胰岛素受体（IR）,胰岛素受体底物（IRS）-1及其磷酸化水平,Western blot检测蛋白酪氨酸磷酸酶1B （PTP1B）、葡萄糖转运子（GLUT）-2、葡萄糖激酶（GCK）的表达。各组间比较采用单因素方差分析,组间两两比较采用LSD检验,投药前后的资料比较用配对t检验。结果：1、基线时,依折麦布组和db/db对照组的血脂、血糖均无明显差异。在8周龄,db/db小鼠的空腹血糖均已超过15mmol/L。依折麦布组在治疗6周后开始出现血糖逐渐下降,6周末时FBG, HbA1c显著低于db/db对照组（P<0.05）。6周末时,依折麦布组总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、游离脂肪酸（FFA）明显低于db/db对照组（P<0.05）。胰岛素敏感指数（ISI）在基线时依折麦布组和db/d对照组无明显差异,投药6周后ISI显著高于db/db对照组（P<0.05）。2、投药6周后,糖负荷后120分钟,依折麦布组的血糖显著降低（P<0.05）,葡萄糖曲线下面积低于db/db对照组（P<0.05）,同时在30分钟时血浆胰岛素水平升高,且AUCINSO-30高于db/db对照组,提示依折麦布能改善糖耐量及早期相胰岛素分泌。3、与db/db对照组比较,依折麦布组在低糖灌流时胰岛素分泌无明显升高,而给予16.7mM高糖刺激1分钟后胰岛素分泌明显升高,提示依折麦布组胰岛第一时相分泌得到改善,但仍然低于db/m组。4、定量分析表明db/db对照组的胰岛β细胞含量相当低,依折麦布治疗6周后胰岛β细胞较db/db对照组明显增加。5、与db/m对照组小鼠相比,db/db对照组IR, IRS及其磷酸化水平明显降低,而治疗后依折麦布组IR、IRS-1及其磷酸化水平是db/db对照组的1.5倍。6、依折麦布治疗前,db/db对照组PTPIB的表达水平是db/m对照组小鼠的2倍,投药6周后,依折麦布组PTP1B表达水平下降至db/m小鼠的1.3倍。7、与db/m对照组相比,db/db对照组GLUT-2、GCK的表达水平明显下降,而依折麦布组GCK和GLUT-2的表达分别是治疗前的1.5倍和1.8倍。结论：1、依折麦布在降低db/db2型DM小鼠血脂的同时,可以降低血糖,改善葡萄糖耐量,提高胰岛素敏感性。2、依折麦布通过改善db/db2型DM小鼠胰岛β细胞第一时相分泌功能来降血糖及保护β细胞功能。3、依折麦布通过改善db/db2型DM小鼠胰岛形态,提高β细胞含量来降血糖及保护β细胞功能。4、依折麦布通过抑制胰岛素信号负性转导因子PTP1B的表达,促进IR及IRS-1的磷酸化水平,从而改善胰岛自身的胰岛素抵抗。5、依折麦布通过上调GLU-2、GCK的表达,恢复葡萄糖诱导的胰岛素分泌,降低血糖。
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