经圆窗治疗内耳疾病的地塞米松耳腔给药系统的研究

论文摘要

内耳疾病，尤其是聋病，给患者带来了极大的痛苦。了解其病理机制，使用适宜的药物以及采用合理的给药方式和剂型是其治疗成功的关键。由于存在的血-内耳屏障（blood-inner ear barrier，BIB）在功能上和血脑屏障相似，可限制多种物质从血到内耳组织的转运以保持内耳的微稳态和功能的完整性，这使药物采用全身给药难以进入内耳。因而，圆窗给药越来越受到重视。圆窗（round window，r．w．）是可以通过局部给药治疗内耳的最重要的中耳内耳界面。圆窗给药就是将药物直接穿过圆窗膜进入内耳。其中，采用鼓室给药的方法较安全方便，已应用在临床上。但鼓室注射的药液易被清除，滞留时间短，需多次用药，并有诱发毒副作用的风险。这些不利因素均促使探索开发更加安全有效的耳腔给药系统。 温度敏感原位凝胶（thermosensitive in situ gel）完美融合了溶液与凝胶制剂的优点，可以溶液状态给药后立即在鼓室体温作用下发生相转变，形成非化学交联的半固体制剂，滞留在腔内缓慢释放药物；纳米粒能直接穿过圆窗膜进入内耳外淋巴（perilymph，PL）中缓慢释放药物，起到类似“植入剂”的长效作用。故本课题以地塞米松为模型药物，在国际上率先将这两种传输系统用作治疗耳聋的载体，在微创条件下跨血-内耳屏障给药，以达到提高内耳局部生物利用度和缓释长效的目的，为内耳疾病治疗中的药物输送提供借鉴和参考。首次将地塞米松分别制成具有适宜相转变温度的温度敏感原位凝胶和固体脂质纳米粒（SLN），运用动态流变学方法表征凝胶的胶凝过程，解析其在生理温度和室温下的状态，探讨凝胶和SLN中药物的释放规律，并对鼓室注射这两种制剂内耳的释药特性和机理进行了研究。 通过对各种凝胶材料的选择，确定以泊洛沙姆407（P407）为基质制备地塞米松磷酸钠温度敏感凝胶（DSP-gel）。泊洛沙姆407溶液的可逆胶凝行为呈现强烈的浓度依赖性，通过调节浓度可得到不同的胶凝温度。研究发现，电解质、甘油、丙二醇和HA可降低温度敏感凝胶的胶凝温度；而DSP能升

论文目录

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• 前言
• 第一部分 地塞米松磷酸钠温度敏感原位凝胶给药系统的研究
• 一 温度敏感原位凝胶的设计及制备
• 1 仪器与试药
• 1.1 主要仪器
• 1.2 主要试药
• 2 方法与结果
• 2.1 胶凝温度的测定
• 2.2 基质的选择
• 2.3 处方筛选
• 2.4 DS-gel含量测定
• 2.5 制备工艺研究
• 3 讨论
• 3.1 关于温度敏感凝胶基质
• 3.2 PBS对胶凝温度的影响
• 3.3 处方中各组分对胶凝温度的影响
• 4 结论
• 二 温度敏感原位凝胶的流变性考察
• 1 仪器与试药
• 1.1 主要仪器
• 1.2 主要试药
• 2 方法与结果
• 2.1 DSP温度敏感凝胶和P407溶液的制备
• 2.2 温度敏感凝胶的流变参数
• 2.3 不同温度下温度敏感凝胶流变性质的表征
• 2.4 温度敏感凝胶相转变过程的表征
• 3 讨论
• 3.1 应变幅度和振荡频率的选择
• 3.2 透明质酸钠对温度敏感凝胶强度的影响
• 3.3 关于P407和DSP-gel的粘度
• 4 结论
• 三 温度敏感原位凝胶的制剂相关性质研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 主要仪器
• 1.2 主要试药
• 2 方法与结果
• 2.1 DSP温度敏感凝胶相转变过程的热效应
• 2.2 稳定性研究
• 2.3 体外释放规律研究
• 3 讨论
• 3.1 DSC分析
• 3.2 关于制剂的稳定性
• 3.3 关于体外释放规律
• 3.4 关于半透膜的选择
• 4 结论
• 四 温度敏感原位凝胶中药物转运至内耳的规律和机理
• 1 仪器与试药
• 1.1 主要仪器
• 1.2 试药与实验动物
• 2 方法与结果
• 2.1 生物样品中药物的HPLC测定方法
• 2.2 体内试验设计
• 2.3 生物样品中药物的HPLC测定方法认证结果
• 2.4 采用三种给药方式药物在豚鼠的体内分布及药动学研究
• 3 讨论
• 3.1 药物经圆窗膜渗透进入内耳的可行性
• 3.2 关于给药剂量和体内测量药物
• 3.3 关于外淋巴-脑脊液屏障、血脑屏障和血-外淋巴屏障
• 3.4 外淋巴药物浓度和持续时间
• 3.5 房室模型的判定
• 3.6 还待深入研究的地方
• 4 结论
• 第二部分 醋酸地塞米松固体脂质纳米粒的研究
• 一 固体脂质纳米粒载体材料筛选与制备方法研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 主要仪器
• 1.2 主要试药
• 2 方法与结果
• 2.1 醋酸地塞米松和地塞米松HPLC测定方法的建立
• 2.2 包载药物的选择
• 2.3 醋酸地塞米松固体脂质纳米粒不同载体材料的初步筛选
• 2.4 SLN包封率的测定
• 2.5 以单硬脂酸甘油酯为载体材料制备SLN
• 2.6 以山榆酸甘油酯为载体材料制备SLN
• 2.7 DA-ATO-SLN制备工艺研究
• 3 讨论
• 3.1 HPLC测定方法的选择
• 3.2 SLN载体材料ATO的选择
• 3.3 有机相分散溶剂的选择
• 3.4 关于正交试验设计
• 3.5 评价指标的选择
• 3.6 包封率的影响因素
• 4 结论
• 二 固体脂质纳米粒的制剂相关性质研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 主要仪器
• 1.2 主要试药
• 2 方法与结果
• 2.1 粒径测定
• 2.2 形态学考察
• 2.3 DSC分析
• 2.4 初步稳定性研究
• 2.5 体外释药及其机制的研究
• 3 讨论
• 3.1 DSC分析
• 3.2 释药曲线拟合优度的判断
• 3.3 体外释药规律及其机制
• 4 结论
• 三 固体脂质纳米粒内耳释药特性研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 主要仪器
• 1.2 试药与实验动物
• 2 方法与结果
• 2.1 生物样品中药物的HPLC测定方法
• 2.2 体内试验设计
• 2.3 生物样品中药物的HPLC测定方法认证结果
• 2.4 鼓室和静脉注射DA-SLN在豚鼠的体内分布及药动学研究
• 3 讨论
• 3.1 关于体内检测药物及测定方法
• 3.2 SLN的体内分布与血脑屏障、血-外淋巴屏障、外淋巴-脑脊液屏障
• 3.3 外淋巴药物浓度和持续时间
• 3.4 经内耳途径靶向脑的探讨
• 3.5 还待深入研究的地方
• 4 结论
• 全文结论
• 主要参考文献
• 综述
• 致谢