论文摘要
概述目前脑动静脉畸形（arteriovenous malformation,AVM）的治疗是以手术切除、血管内栓塞及放射治疗为主要治疗手段的综合治疗,血管内栓塞治疗在脑AVM的治疗中占有重要的地位。除脑AVM本身血管构筑特性外,栓塞材料的选用对治疗效果有着直接影响。目前临床上应用的栓塞材料包括:颗粒材料聚乙烯醇（polyvinyl alcohol,PVA）、粘性液体材料α-氰丙烯酸正丁酯（n-butyl cyanoacrylate,NBCA）,以及近年来开始使用的非粘附性液体材料乙烯-乙烯醇共聚物（ethylenevinyl alcohol,EVAL）。颗粒在畸形血管团中弥散差,治疗效果不满意。临床上使用时间最长且应用最广的是NBCA,虽具有栓塞牢固,持久等优点,但它不易操作,且有“粘管”缺点。NBCA栓塞后病灶较硬,不易切除。而Onyx（EVAL的商品名）虽有非粘性特性,操控较简单,但它以二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide,DMSO）为溶剂,DMSO具有较明显的血管毒性,可能损伤血管周围的脑组织,因此Onyx的安全性受到质疑。因此,寻找既具备较好的栓塞性能,又有良好的生物相容性栓塞材料具有重要意义。我们与武汉工程大学联合开发出一种新型液体栓塞材料2-聚甲基丙烯酸羟乙酯（2-poly-hydroxyethyl-methacrylate,2-P-HEMA）,此材料利用乙醇为溶剂,避免了DMSO的毒性。本课题拟通过研究2-P-HEMA的物理性质、生物相容性以及血管内栓塞实验,来评价其栓塞性能,为进一步的临床应用研究提供实验依据。本课题分四个部分进行研究:首先研究了2-P-HEMA的物理性质,第二部分研究了生物相容性,随后应用2-P-HEMA栓塞兔肾动脉及其它动脉,最后一部分,通过建立不同流量的脑AVM模型,评价2-P-HEMA栓塞AVM有效性。第一部分液体栓塞材料2-P-HEMA物理性质的实验研究目的:研究栓塞材料2-P-HEMA的在乙醇及DMSO溶液中的溶解性能、在水中的固化特性以及固化速度,了解是否达到液体栓塞材料的基本条件,为进一步动物实验提供基础。方法:1、分别测定2-P-HEMA在不同溶度的乙醇溶液、乙醇/碘比醇溶液、DMSO溶液及DMSO/碘比醇溶液中的溶解性;2、分别配制2%、3.5%、5%、6.5%、8%、9.5%等浓度2-P-HEMA的乙醇溶液、乙醇/碘比醇溶液、乙醇/三氧化二铋溶液、及DMSO/碘比醇溶液,并分别标记组别:1A至6A、1B至6B、1C至6C、1D至6D;3、分别测定以上各组材料在静止盐水中的凝固时间;4、分别测定各组材料在流动盐水的凝固时间。结果:1、2-P-HEMA在纯乙醇中溶解度很低,在80%以下乙醇浓度中溶解度明显增大,但在20%以下浓度的乙醇中的溶解度较低。2-P-HEMA在纯DMSO溶液中溶解度较高,随着DMSO浓度的降低,2-P-HEMA的溶解度降低。加入显影剂（碘比醇、Bi2O3等）不影响2-P-HEMA在乙醇及DMSO溶液中的溶解度。2、2-P-HEMA的乙醇或DMSO溶液注入水中呈絮状固化。以乙醇为溶剂的各组中,低浓度（2%）与高浓度（9.5%）材料在静止水中的凝固时间较中间浓度（3.5%～8.0%）长,以DMSO为溶剂的材料在静止水中的凝固时间随浓度增高而延长。加入显影剂（碘比醇、Bi2O3等）不影响凝固时间。3、2-P-HEMA的乙醇或DMSO溶液注入流动水中,较快发生固化,凝固时间明显短于在静止水中时。结论:1、2-P-HEMA能溶于20%～80%浓度乙醇或30%浓度以上的DMSO溶液中。加入碘比醇或Bi2O3等显影剂不影响溶解度。2、2-P-HEMA的乙醇或DMSO溶液注入水中能固化,在静止水中的固化速度明显慢于在流动水中,显影剂不影响固化速度。第二部分:液体栓塞材料2-P-HEMA的生物相容性研究目的:对2-P-HEMA进行生物相容性研究,为临床应用的安全性提供依据。方法:分别对2-P-HEMA进行以下各项实验:Ames致突变实验、体外细胞毒性实验、全身急性、亚急性及慢性毒性实验、溶血实验、出血和凝血时间测定、凝血功能实验等。结果:1、Ames实验:2-P-HEMA材料各浓度浸提液的突变比值（MR）均小于2,阳性对照组MR值均大于2,提示此材料无致突变作用。2、体外细胞毒性实验:材料浸提液各实验组L929细胞生长无明显抑制现象,对细胞毒性为Ⅰ级,表明此材料无细胞毒性。3、全身急性、亚急性及慢性毒性实验:三种实验中实验组动物一般情况好,无腹泻、运动减少、体重下降等异常情况,各标本组织学检查无细胞变性坏死及炎性细胞浸润,结果提示此材料无全身的毒性作用。4、溶血实验:各浓度材料浸提液无未导致溶血,表明材料无溶血毒性。5、出血、凝血时间测定:材料的各浓度浸提液组小鼠出血、凝血功能均在正常范围,表明其对出血及凝血时间无明显影响。6、凝血功能测定:各实验组对血液的凝血功能各项指标均在正常范围,此材料不影响大鼠的凝血功能。结论:2-P-HEMA具有良好的生物相容性,无细胞毒性,无致突变,不引起动物全身毒性反应,且血液相容性好,达到了体内置入材料的安全要求。第三部分液体栓塞剂2-P-HEMA血管内栓塞效应的实验研究目的:通过应用2-P-HEMA栓塞兔肾动脉、颈外动脉及股动脉,评价2-P-HEMA的短期栓塞及长期栓塞效应。方法:1、短期栓塞:分别对兔肾动脉、颈外动脉及股动脉进行短期栓塞实验。按栓塞材料的浓度,将肾动脉栓塞实验的动物分为三大组（2%、5%及8%浓度组）。动物麻醉后,手术显露并切开股动脉,插管一侧肾动脉,每大组分别栓塞第一部分中配制好的栓塞剂（B、C、D组材料）。栓塞完成后处死动物,取肾脏组织及肾动脉,进行大体和光镜检查。兔颈外动脉栓塞采用解剖颈总动脉,插管至一侧上颌动脉,注射3B材料,兔股动脉栓塞采用顺行穿刺股动脉置管,注射3B材料,分别在透视下观察栓塞程度;2、长期栓塞:按股动脉插管法,注射3B材料栓塞兔一侧肾动脉,分别于术后一周、一个月及三个月行肾动脉彩超检查及造影复查,处死动物,取肾脏及肾动脉进行大体及光镜检查。结果:1、中低浓度各亚组材料能顺利通过微导管,注射阻力小,无粘管现象。高浓度各亚组注射阻力大,不易通过微导管。各组材料在透视下显影良好。2、中低浓度各亚组均能完全栓塞肾动脉及其分支,部分动脉肾动脉栓塞时出现材料“再塑形”现象。3、长期栓塞动物多普勒彩超检查未能检测到肾脏血流,肾脏体积逐渐缩小,复查造影未见肾动脉再通。4、肾脏标本可见肾脏动脉腔内填充有栓塞材料,自肾动脉至肾小球动脉内均可见到栓塞材料。早期肾间质内轻度炎性反应,血管壁无破坏,后期肾脏体积缩小,肾组织凝固性坏死,周边炎性细胞浸润,血管内膜轻度增厚。结论:1、合适浓度2-P-HEMA既能有效栓塞兔肾动脉及其它动脉,又能顺利通过微导管,且无“粘管”现象。2、远期栓塞可靠,无血管再通。术后病理反应轻微,无明显毒性反应。第四部分液体栓塞剂2-P-HEMA栓塞脑AVM动物模型的实验研究目的:1、建立三种不同流量的脑AVM动物模型。2、使用2-P-HEMA栓塞三种不同流量的脑AVM动物模型,探讨其栓塞不同流量脑AVM的技术可行性、栓塞有效性及安全性。方法:1、动物模型的建立:6只动物随机分成低流量组、中流量组及高流量组。低流量模型利用猪天然颅底异网（rete mirabile,RMB）,2只中流量组动物采用结扎右侧颈总动脉,造成右侧颈外动脉由对侧咽升动脉经双侧RMB供血,增大了双侧RMB的血流。2只高流量组动物行右侧颈总动脉-颈外静脉吻合术,形成以左侧咽升动脉为供血动脉,双侧RMB为畸形团,右颈总动脉-右颈外静脉为引流静脉的脑AVM模型。2、脑AVM栓塞:各组动物采用股动脉插管法,将微导管置于左侧咽升动脉内,注射栓塞材料栓塞RMB。各组分别于术后第一个月及三个月复查造影。动物处死后取双侧RMB行组织学检查。结果:1、中高流量组动物手术操作顺利,成功建立了中、高流量脑AVM模型。高流量组一只动物出现吻合口狭窄。2、全部6只动物均顺利完成栓塞,复查造影未见RMB显影。栓塞均在未更换导管情况下完成栓塞,未发性堵管及粘管现象。中高流量组动物栓塞后短期内处死,低流量组动物1个月及3个月后复查造影,见栓塞完全,无血管再通。栓塞材料在RMB内弥散铸型好,无严重炎性反应。结论:1、通过利用猪天然RMB、结扎猪一侧颈总动脉,以及颈部动静脉吻合,能够建立不同流量的脑AVM模型。2、2-P-HEMA能够有效栓塞不同流量的AVM模型,操作方便、安全性高,有望成为一种新型的脑AVM的非粘附性液体栓塞材料。
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