α-氨基膦酸酯类手性化合物的高效液相色谱（HPLC）分离与制备

论文摘要

用高效液相色谱进行对映体的光学拆分己成为现代合成化学、生物医药学及农药化学等领域中必不可少的工具之一。在手性化合物的直接拆分中,固定相是实现手性分离的关键,其中,多糖类手性固定相是广泛使用的手性固定相之一。本文从保留因子（k）、分离因子（a）和分离度（Rs）等方面考察了Chiralcel OD-H、Chiralpak AD-H、Chiralpak IA色谱柱对系列α-氨基膦酸酯类化合物的手性分离效果,考察了分子结构、柱温、醇类添加剂的种类及浓度等因素对手性分离的影响。选用了一种新型键合型淀粉-三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）手性色谱柱（Chiralpak IA）,在正相系统的高效液相色谱条件下首次拆分制备了系列α-氨基膦酸酯类化合物。研究结果表明,不同手性固定相对化合物具有不同的手性分离效果,即使是相同手性固定相,和硅胶载体的连接方式不同,对化合物也呈现不同的手性分离能力。化合物结构和流动相组成、极性调节剂的浓度、柱温等对手性分离产生重要影响。根据实验结果,对溶质在手性固定相上的分离机理作了初步探讨。对在Chiralpak IA柱上分离效果比较理想的18个外消旋体进行了手性制备,获得36个纯的单一对映异构体。色谱法检测单一对映体光学纯度大部分大于98%。部分化合物通过1H NMR进一步作了确认。培养出化合物（-）-a3-I的单晶,用X-衍射确认其构型为S型。经初步抗烟草花叶病毒活性试验,结果表明（+）和（-）的对映异构体活性差异不大。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 第一章 文献综述
• 1.1 引言
• 1.2 α-氨基膦酸酯对映体HPLC拆分的手性固定相（CSP）
• 1.2.1 Pirkle型手性固定相
• 1.2.2 环糊精及衍生化环糊精手性固定相
• 1.2.3 多糖类手性固定相
• 1.3 多糖手性固定相的种类与发展
• 1.3.1 几种重要的多糖类手性固定相
• 1.3.2 涂敷型和键合型多糖手性固定相
• 1.4 手性药物分离和制备的色谱技术
• 1.4.1 高效液相制备色谱（HPLC）
• 1.4.2 超临界流体色谱（SFC）
• 1.4.3 模拟移动床色谱（SMBC）
• 1.5 结论
• 第二章 研究思路设计
• 2.1 本课题研究的目的和意义
• 2.2 技术路线
• 2.2.1 化合物的手性分离分析路线
• 2.2.2 化合物的手性分离制备路线
• 2.3 拟解决的关键问题
• 2.3.1 手性柱类型的选择
• 2.3.2 HPLC制备中流动相的选取
• 第三章 含芳酰胺基团的α-氨基膦酸酯化合物的手性分离与制备
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 仪器
• 3.1.2 色谱柱
• 3.1.3 试剂及试药
• 3.1.4 检测波长的选定
• 3.1.5 流动相的选择
• 3.1.6 色谱参数计算公式
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 含芳酰胺基团的α-氨基膦酸酯化合物的手性分离分析
• 3.2.2 含芳酰胺基团的α-氨基膦酸酯化合物的手性分离制备
• 3.2.3 化合物纯度检测、理化性质及波谱数据
• 3-I单晶数据与解析'>3.2.4 化合物（-）-a₃-I单晶数据与解析
• 3.2.5 烟草花叶病毒（TMV）活性测试
• 第四章 含苯并噻唑环的α-氨基膦酸酯化合物的手性分离与制备
• 4.1 实验部分
• 4.1.1 实验仪器
• 4.1.2 色谱柱
• 4.1.3 试剂及试药
• 4.1.4 检测波长的选定
• 4.1.5 流动相的选择
• 4.1.6 色谱参数计算公式
• 4.2 结果与讨论
• 4.2.1 含苯并噻唑环的α-氨基膦酸酯化合物的手性分离分析
• 4.2.2 含苯并噻唑环的α-氨基膦酸酯化合物的手性分离制备
• 4.2.3 化合物纯度、理化性质检测
• 4.2.4 烟草花叶病毒（TMV）活性测试
• 第五章 含氟取代苯和3,4,5-三甲氧基苯基的α-氨基膦酸酯化合物的手性分离
• 5.1 实验部分
• 5.1.1 仪器
• 5.1.2 色谱柱
• 5.1.3 试剂及试药
• 5.1.4 检测波长的选定
• 5.1.5 流动相的选择
• 5.1.6 色谱参数计算公式
• 5.2 结果与讨论
• 5.2.1 在涂敷型淀粉（AD-H）手性分析柱上的分离
• 5.2.2 在键合型淀粉（IA）手性分析柱上的分离
• 5.2.3 AD-H和IA手性柱的分离效果比较
• 5.2.4 淀粉手性柱手性拆分机理
• 5.2.5 温度和极性调节剂浓度对手性分离的影响
• 5.2.6 此类化合物手性半制备条件的探讨
• 第六章 结论
• 致谢
• 参考文献
• 附录