论文题目: 充血性心力衰竭治疗新药Tolvaptan（OPC-41061）的合成工艺研究
论文类型: 硕士论文
论文专业: 药物化学
作者: 苏淑芳
导师: 董金华
关键词: 充血性心力衰竭,精氨酸受体抑制剂,合成
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 心力衰竭是一种常见的综合症，虽然近来它的发病机制和治疗研究已取得了迅速发展，但是死亡率仍然很高。本文综述了心力衰竭的发病机理以及治疗药物的发展概况，着重介绍了精氨酸加压素拮抗剂的作用机制和研究情况。Tolvaptan是一种口服有效的非肽类精氨酸V2受体拮抗剂，正处在Ⅲ期临床。本文就其合成工艺以及部分中间体的合成做了详细的研究。以5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯为原料，经过磺酰化得到5-氯-2-[N-(4-甲基苯磺酰基)氨基]苯甲酸甲酯(2)、N-烷烃化得γ-N-(5-氯-2-甲氧基羰基苯基)-N-(4-甲基苯磺酰胺基)丁酸乙酯(4)、狄克曼酯缩合得7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-(对甲基苯磺酰基)-1H-1-苯并氮杂革-4-羧酸乙酯(5)、脱羧得7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1-(对甲基苯磺酰基)-1H-1-苯并氮杂革(6)、氨基脱保护得7-氯-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂革(7)、酰化得7-氯-5-氧代-1-(2-甲基-4-硝基苯甲酰基)-1，2，3，4-四氢苯并氮杂革(8)、硝基还原得1-(4-氨基-2-甲基苯甲酰基)-7-氯-1，2，3，4-四氢苯并氮杂革-5-酮(9)、酰化得N-[4-(7-氯-5-氧-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂革-1-羰基)-3-甲基苯基]-2-甲基苯胺(10)、羰基还原得1-[2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰基]-7-氯-5-羟基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂革(Tolvaptan，1)，共九步反应得到Tolvaptan，总收率为13.1％，结构经氢核磁共振谱和质谱确定。同时对各步反应的工艺进行了优化，降低了成本，操作简便、安全。以间硝基甲苯为原料，经过苯环上的亲核取代4-硝基-2-甲基苯胺、重氮化、氰基化4-硝基-2-甲基苯胼、两步酸水解4-硝基-2-甲基苯甲酸，共六步反应合成得到中间体4-硝基-2-甲基苯甲酸。
论文目录:
中文摘要
英文摘要
第1章 前言
1.1 心力衰竭及其发病机理
1.2 治疗心力衰竭药物分类
1.3 充血性心力衰竭低钠血症治疗药Tolvaptan
第2章 Tolvaptan及部分中间体的合成路线选择
2.1 文献报道Tolvaptan的合成路线
2.2 Tolvaptan的合成路线选择
2.3 文献报道部分中间体的合成路线
第3章 Tolvaptan的合成工艺考察及研究
3.1 γ-N-(4-氯-2-甲氧基羰基苯基)-N-(4-甲基苯磺酰胺基)丁酸乙酯(4)的合成工艺考察
3.2 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1-(对甲基苯磺酰基)-1H-1-苯并氮杂(艹卓)-4-羧酸乙酯(5)的合成工艺考察
3.3 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1-(对甲基苯磺酰基)-1H-1-苯并氮杂(艹卓)(6)的合成工艺考察
3.4 7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂(艹卓)(7)的合成工艺考察
3.5 中间体(9)合成工艺的考察
3.6 4-氨基-1,2,4-三氮唑的合成工艺考察
3.7 4-硝基-2-甲基苯胺的合成工艺考察
3.8 4-硝基-2-甲基苯肼的合成工艺考察
3.9 4-硝基-2-甲基苯甲酰胺的合成工艺考察
第4章 实验部分
第5章 结论与讨论
参考文献
致谢
附图
发布时间: 2006-12-14
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标签：充血性心力衰竭论文; 精氨酸受体抑制剂论文; 合成论文;