索拉非尼的合成工艺研究

论文摘要

索拉非尼（sorafenib）是一种新型的二芳基脲类衍生物,用于治疗晚期肾细胞癌,对肾癌治疗有重要的意义。本论文主要对索拉非尼及其中间体的合成工艺进行研究,以2-吡啶甲酸为原料,经酰化、氯化、酰胺化、醚化,缩合5步反应合成了索拉非尼,其总收率为75.2%,产品为纯度99.6%。该工艺具有生产成本低,环境污染小,操作简单等特点。对于中间体4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶的制备,本文以离子液体[BMIM][BF4]代替溶剂DMA,进行了环境友好型工艺研究,其收率为89.0%,纯度:98.9%。在混合溶剂下,用固光（BTC）法,以邻氯三氟甲苯为起始原料,经硝化,催化氢化,异氰酸酯化,一锅法制得重要中间体4-氯-3-（三氟甲基）苯异氰酸酯,其总收率为87.1%,纯度97.7%。最后,以红外光谱、核磁共振氢谱等检测方法验证了中间体及产品的结构。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 前言
• 1.2 索拉非尼的简介
• 1.2.1 索拉非尼的药理作用
• 1.2.2 索拉非尼的药代动力学
• 1.2.3 索拉非尼的研发前景
• 1.3 索拉非尼的合成方法研究
• 1.3.1 概况
• 1.3.2 中间体N-甲基（4-氯-2-吡啶基）甲酰的合成方法
• 1.3.3 中间体4-（氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶的合成方法
• 1.3.4 中间体4-氯-3-（三氟甲基）苯异氰酸酯的合成方法
• 1.3.5 索拉非尼的缩合方法
• 1.4 索拉非尼的合成方法设计
• 第2章 索拉非尼的合成工艺研究
• 2.1 化学试剂、仪器型号及测试条件
• 2.1.1 化学试剂
• 2.1.2 仪器型号及测试条件
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 中间体N-甲基（4-氯-2-吡啶基）甲酰胺（3）的合成
• 2.2.2 中间体 4-（氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶（4）的合成
• 2.2.3 中间体4-硝基-2-三氟甲基氯苯（II）的合成
• 2.2.4 中间体4-氯-3-三氟甲基苯胺（III）的合成
• 2.2.5 中间体4-氯-3-（三氟甲基）苯异氰酸酯（III）的合成
• 2.2.6 4-{4-[3-（4-氯-3-三氟甲基苯基）酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（6，索拉非尼）的合成
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 中间体 N-甲基（4-氯-2-吡啶基）甲酰胺（3）的合成工艺研究
• 2.3.2 中间体N-甲基（4-氯-2-吡啶基）甲酰胺（3）的合成工艺研究
• 2.3.3 中间体4-（氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶（4）的合成工艺的研究
• 2.3.4 中间体4-氯-3-（三氟甲基）苯异氰酸酯（5）的合成工艺研究
• 2.3.5 4-{4-[3-（4-氯-3-三氟甲基苯基）酰脲]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺（6，索拉非尼）的合成工艺研究
• 2.5 全工艺验证试验
• 2.6 本方案的成本核算
• 2.7 本章小结
• 第3章 4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶合成的清洁工艺
• 3.1 引言
• 3.2 离子液体的简介
• 3.3 实验部分
• 3.3.1 以离子液体[BMIM][BF4]作为绿色溶剂制备4-（4-氨基苯氧基） -2-（甲基氨甲酰基）吡啶
• 3.3.2 离子液体的回收
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 反应温度对于4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶制备的影响
• 3.4.2 反应时间对于4-（4-氨基苯氧基）-2-（甲基氨甲酰基）吡啶制备的影响
• 3.4.3 离子液体种类对于反应的影响
• 3.4.4 离子液体循环使用性能
• 3.5 小结
• 结论
• 参考文献
• 附图
• 致谢
• 攻读学位期间发表论文