茚酮类AChE抑制剂的设计、合成和构效关系研究

论文题目: 茚酮类AChE抑制剂的设计、合成和构效关系研究

论文类型: 博士论文

论文专业: 药物分析学

作者: 盛荣

导师: 胡永洲

关键词: 苯氧茚酮,苯亚甲基茚酮,苄基茚酮,乙酰胆碱酯酶抑制剂,分子对接,三维构效关系研究,多奈哌齐,合成,苄基甲酰基哌啶

文献来源: 浙江大学

发表年度: 2005

论文摘要: 第一部分:茚酮类AChE抑制剂的设计、合成和构效关系研究阿尔采默氏病（Alzheimer’s disease,AD）目前已经成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤、中风之后的第四大“杀手”。临床治疗AD最有效的是乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitor,AChE）,但是已经上市的药物都存在一定的不足,因此研制新一代的AChE抑制剂是新药研究的迫切任务。通过对AChE晶体以及多奈哌齐-AChE复合物晶体结构的分析研究,从AChE具有外周和中心两个活性位点的结构特性出发,分别保留多奈哌齐中的二甲氧基茚酮（与外周位点结合）和利伐司替明中的苄基胺（与中心位点结合）药效团,通过氧原子或碳原子进行连接,设计并合成了苯氧茚酮、苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类三类新型的AChE抑制剂48个。预期这些化合物能够同时作用于AChE的两个活性位点,不仅能显著抑制脑内乙酰胆碱的水解,提高ACh浓度,而且还能抑制由AChE引起的Aβ聚集,起到更好治疗AD的作用。这48个新化合物的体外AChE抑制活性实验表明:绝大多数化合物都具有较强的AChE抑制活性,其中3个化合物的IC50达到30～50nmol/L,与多奈哌齐在同一数量级。为了进一步了解化合物与AChE蛋白的三维空间结合方式,以及为今后合理设计新的衍生物提供理论指导,选择苯氧茚酮类衍生物中活性最高的化合物53进行分子对接研究,发现分子可以通过4个主要官能团与酶进行结合,不仅能够同时作用于AChE的双活性中心,而且与酶的中间通道部分也有结合。并在此基础上开展了苯氧茚酮类衍生物的三维构效关系研究,分别用CoMFA和CoMSIA法建立了苯氧茚酮类化合物的3D-QSAR模型,相关系数R2分别为0.999和0.984,说明模型具有较高的预测能力,对该类化合物的构效关系进行进一步的总结,为进一步的药物设计和结构优化提供了理论依据。

论文目录:

中文摘要

英文摘要

第一部分 AChE抑制剂的研究进展(综述)

参考文献

第二部分茚酮类AChE抑制剂的设计、合成和构效关系研究

第一章茚酮类AChE抑制剂的结构设计

第二章茚酮类AChE抑制剂的合成

第一节苯氧茚酮类AChE抑制剂的合成

第二节苯亚甲基茚酮和苄基茚酮类AChE抑制剂的合成

第三章胆碱酯酶活性测定结果及初步构效关系讨论

第一节胆碱酯酶活性测定与结果

第二节初步构效关系讨论

第四章苯氧茚酮类衍生物的分子对接和3D-QSAR研究

第一节苯氧茚酮类衍生物的分子对接研究

第二节苯氧茚酮类衍生物的3D-QSAR研究

第二部分总结

实验部分

参考文献

第三部分多奈哌齐的合成研究

第一章多奈哌齐的合成方法研究进展

第二章多奈哌齐的合成方法的改进

第一节 N-苄基-4-哌啶基甲醛的合成

第二节多奈哌齐的合成

实验部分

参考文献

博士期间已发表或待发表的论文

致谢

独创性声明

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发布时间: 2006-06-02

参考文献

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[5].噻唑并嘧啶类化合物的设计合成及生物活性研究[D]. 郅慧.沈阳药科大学2008
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