论文摘要
研究背景：牙周炎和糖尿病之间存在双向影响的关系,炎症因子在糖尿病与牙周炎双向关系的作用机制中发挥重要作用。牙周炎症负荷可能通过炎症因子影响机体的慢性炎症的水平。机体内炎症因子的水平影响机体的慢性炎症状态及免疫应激能力。炎症因子的水平在一定程度上受遗传因素的影响。因此,炎症因子的基因多态性可能通过影响机体炎症因子的水平,进而影响宿主对疾病的易感性。C反应蛋白（capsule reactive protein, CRP）是经典的非特异性炎症标志物,主要由IL-6诱导肝细胞产生,可以激活补体,在炎症过程中发挥重要作用。持续的CRP高水平与重度慢性牙周炎的发展有关,同时也有证据显示,CRP基线水平的升高可以作为预测糖尿病发生的风险因素。本课题通过横断面的研究,探讨在2型糖尿病伴慢性牙周炎患者中,牙周局部炎症严重程度对系统性炎症因子及代谢水平的影响,以及IL-6和CRP基因多态性对CRP的基线水平及糖代谢水平的影响。本课题的研究目的主要包括：①2型糖尿病伴慢性牙周炎患者的牙周炎性组织表面积与血清炎症标志物之间的关系。②2型糖尿病伴慢性牙周炎患者的牙周炎性组织表面积与糖代谢水平的相关关系③白细胞介素6-572位点及C反应蛋白1846位点单核苷酸多态性与C反应蛋白基线水平的相关性④白细胞介素6-572位点（rsl 800796）及C反应蛋白1846位点（rs1205）单核苷酸多态性与糖代谢水平的相关性。研究方法及内容：一、2型糖尿病伴慢性牙周炎患者牙周炎性组织表面积与血糖代谢水平及血清炎症标志物之间的关系（临床指标及血清水平的横断面研究）（1）2型糖尿病伴慢性牙周炎患者临床数据库的建立从2008年9月到2010年6月,选择广州市三级甲等医院门诊2型糖尿病患者共156名（年龄32-84岁,其中男84例,女72例）。纳入标准：糖尿病确诊1年以上,无严重并发症；患有慢性牙周炎,未曾经过系统牙周治疗,1年内未接受过洁治。排除标准：患有其他影响牙周健康的系统性疾病,如冠心病,慢性肾炎等；就诊前4周内服用抗生素；除牙周炎外,身体其他部位存在急性期炎症,且CRP>10mg/L;妇女处于妊娠期、哺乳期或治疗期间计划怀孕；3个月内曾服用其他影响血清炎症因子水平的药物；拒绝参加本研究。研究对象填写调查问卷,进行全口牙周检查和空腹抽取静脉血进行代谢指标的检测和血清学分析。问卷调查表内容包括患者一般情况、糖尿病治疗方案和家族史等。全口牙周检查包括全口牙六位点探诊,记录菌斑指数（PLI）、探诊深度（PD）、附着水平（AL）、牙龈退缩（GR）、出血指数（BOP）。代谢指标和血清学检测包括空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbAlc）、肿瘤坏死因子-alpha （TNF-α）、超敏C反应蛋白（hsCRP）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）。（2）2型糖尿病伴慢性牙周炎患者牙周炎性组织表面积与血清炎症标志物之间的关系用牙周炎性组织表面积（periodontal inflamed surface area, PISA）衡量牙周组织局部炎症负荷。根据Nesse提出的计算方法,使用探诊深度（PD）、临床附着水平（CAL）、牙龈退缩（GR）和出血指数（BOP）计算出牙周炎性组织表面积。根据PISA值中位数,将研究对象分为两组进行比较。用多元线性回归模型分析PISA与hsCRP的基线水平之间的剂量相关关系。使用logistic回归模型分析检测hsCRP的基线水平的影响因素。线性相关分析结果表明,PISA与hsCRP的基线水平存在剂量依赖关系（P<0.0001,β=0.002,95%CI=0.001-0.002,r2=6.3%）。PISA每上升500 mm2,血清中hsCRP基线水平就升高1.0mg/L。logistic回归模型显示,PISA,压力情况,BMI,患病年限和FPG可以影响hsCRP基线水平。当中PISA（P=0.020,OR=1.002）压力情况（P=0.026,OR=3.791）,BMI（P=0.009,OR=1.215）和FPG（P=0.011,OR=1.318）是影响hsCRP基线水平的危险因素。（3）2型糖尿病伴慢性牙周炎患者牙周炎性组织表面积与糖代谢水平之间的关系用多元线性回归模型分析PISA与HbAlc水平之间的剂量相关关系。使用logistic回归模型分析影响HbAlc水平的因素。线性回归模型显示HDL-C（P=0.009,β=-0.621）,PISA（P=0.026,户0.001）,患病年限（P=0.032,户0.041）与HbAlc的水平相关（r2=9.0%）。Logistic回归分析显示,FPG的P<0.0001,OR=1.864,成为与高水平HbA1c相关的风险因素,而PISA的P=0.009,OR=1.002。患病年限成为显著的干扰因素（P=0.026,OR=1.098）。本部分内容显示,在2型糖尿病伴慢性牙周炎患者中,BMI,压力,患病年限,FPG,可以影响hsCRP的基线水平,排除了以上有效影响因素的干扰后,仍显示PISA与hsCRP基因水平相关。而在排除了HDL-C和患病年限等干扰因素的情况下,也显示PISA可以影响血清中HbAlc的水平。二、白细胞介素6-572位点及C反应蛋白1846位点基因多态性与C反应蛋白基线水平和糖代谢水平的相关性在2型糖尿病伴慢性牙周炎患者中的研究（1）白细胞介素6-572位点（rs1800796）及C反应蛋白1846位点（rs1205）基因型的测定受试者采集颊粘膜脱落细胞棉拭子,采用CHELEX-100法或QIAamp DNA Blood Kits试剂盒全血提取法提取基因组DNA,分光光度计检测DNA浓度。采用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）法测定IL-6启动子区-572G/C和CRP编码区1846C/T单核苷酸多态性位点的基因型。采用双盲法重复测量及随机抽取部分样本直接测序两种方法,验证多聚酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）法的准确性。本研究中对142例样本IL-6-572G/C和CRP 1846C/T位点的基因型进行检测,其中有129例成功检测,有13个受试者的基因型未完全测出。IL-6-572和CRP1846的基因型都符合哈-温平衡。本研究群体中,IL-6-572位点GG基因型的检出率是5.4%,GC基因型的检出率是35.4%,CC基因型是59.2%,其中G等位基因的频率是23.1%。CRP1846位点的基因型分布：CC/CT/TT是22.7%,45.5%,31.8%。其中C等位基因的频率是45.5%。（2）白细胞介素6-572位点及C反应蛋白1846位点基因多态性与C反应蛋白基线水平的相关性在2型糖尿病伴慢性牙周炎患者中的研究根据hsCRP的中位数,把研究对象分为两组。通过卡方检验的方法,检测IL-6-572位点和CRP1846位点的等位基因频率和基因型在两组间分布。用logistic回归分析的方法,控制压力情况,BMI,患病年限,PISA等因素,进一步分析两个基因多态位点对hsCRP基线水平的影响。IL-6-572基因型在CRP水平不同的两组间的分布无显著性差异。而CRP高水平组G等位基因的携带率显著高于低水平组,P=0.046,OR=1.816,95%CI1.006～3.278。而两组间CRP1846位点的基因型和等位基因频率的分布无显著性差异。Logistic回归分析调整了BMI,患病年限,PISA和压力情况等变量的影响,结果显示IL-6-572基因型对CRP水平有影响（P=0.011, OR=3.075,95%CI:1.300～7.276）,IL-6-572位点G等位基因可能是糖尿病并慢性牙周炎患者CRP水平升高的危险因素。同时,BMI,压力和PISA可能也是影响CRP高水平的危险因素（P<0.05,OR>1）。CRP1846位点的基因型与CRP基线水平无显著相关相关性（P=0.103,OR=2.127,95%CI：0.858～5.275）。（3）白细胞介素6-572位点及C反应蛋白1846位点基因多态性与糖化血红蛋白水平的相关性在2型糖尿病伴慢性牙周炎患者中的研究根据HbA1c=7.0%的标准把研究对象分为两组,HbA1c水平分别是6.25±0.49（%）及8.46±1.19（%）。通过卡方检验检测IL-6-572位点和CRP1846位点的等位基因频率和基因型在两组间的分布是否存在差异。采用logistic回归分析,HbA1c（>7.0%）作为应变量,将年龄、FPG、患病年限、HDL-C和PISA及两个基因多态位点基因型分布纳入回归方程进行分析。在BMI,性别,吸烟,饮酒和锻炼习惯匹配的情况下,两组间IL-6-572位点的基因型和等位基因频率的差异无统计学意义。两组间CRP1846位点基因型的分布也无显著性差异,而HbA1c（<7.0%）组的T等位基因的携带率显著高于HbA1c（>7.0%）组（P=0.041,OR=0.598,95%CI：0.365-0.979）。在logistic多元回归分析模型中,控制了年龄,FPG, HDL-C, PISA和患病年限等因素,IL-6-572位点和CRP1846位点的基因型与HbA1c水平无显著性相关（分别是P=0.162,OR=2.033,95%CI：0.751-5.500和P=0.688）。logistic回归分析结果也显示FPG和PISA可能是HbAlc高水平（>7.0%）的危险因素。如果FPG升高及牙周状况不佳,预示着HbA1c水平升高,糖代谢控制不良。（4）CRP1846基因型不同的人群影响hsCRP及HbAlc水平因素的分析根据CRP1846的基因型,把研究人群分为三组。每组分别使用hsCRP（>50%）和HbAlc（>7.0%）作为应变量建立logistic回归分析模型。在以hsCRP（>50%）作为应变量的回归模型中,以BMI,压力情况,患病年限,PISA, HbAlc和平均CAL作为自变量。在以HbA1c（>7.0%）作为应变量的模型中,以年龄,BMI,患病年限,PISA, hsCRP, FPG, HDL-C和平均CAL作为自变量。CRP1846位点基因型不同的三组人群中,连续变量（年龄,BMI, FPG, HbAlc, TC, HDL-C, LDL-C, TG,糖尿病患病年限,TNF-α, hsCRP水平,PISA,平均PD,平均CAL）和分类变量（性别,吸烟,饮酒,锻炼情况,压力情况,糖尿病家族史）的比较显示,除了BMI（F=2.969,P=0.055）,其余的19个变量在三组间水平的比较均无统计学差异（P>0.05）。由此可见,CRP1846位点基因型不同的三组人群的基本临床特征匹配。三组人群中影响hsCRP水平的logistic回归分析,显示在基因型不同的人群中,hsCRP基线水平受不同因素的影响,在CC基因型的携带者中,压力情况与高浓度hsCRP水平有关（P=0.043,OR=55.862）；在CT基因型的携带者中,压力情况和PISA是影响CRP水平的危险因素（分别是P=0.036,OR=6.669和P=0.019,OR=1.004）；TT基因型人群的模型中,未检测出影响hsCRP的风险因素。三组人群中影响HbAlc水平的logistic回归分析,显示在基因型不同的人群中,HbA1c水平受不同的因素影响。在CC基因型人群的模型中,未检测出显著的影响因素；在CT基因型的携带者中,FPG和患病年限是HbAlc水平升高（>7.0%）的危险因素（分别是P=0.002,OR=1.784和P=0.034,OR=1.166）；TT基因型的携带者中,FPG影响HbA1c水平的危险因素（P=0.044,OR=2.308,95%CI：1.022-5.212）。研究结论：1、2型糖尿病伴慢性牙周炎患者,PISA与血清hsCRP浓度呈正相关,但尚不能认为是其独立危险因素,提示牙周局部炎症尚不能作为独立危险因素影响血清中系统性炎症因子水平；2、PISA与HbAlc的水平存在剂量依赖关系,提示糖尿病患者的糖代谢水平受牙周局部炎症的影响。3、IL-6-572位点可能是预测hsCRP高水平的危险因素。但尚未发现IL-6-572位点是影响HbAlc水平的独立危险因素4、T2DM伴CP的中国人群中,尚未发现CRP1846位点与CRP基线水平和HbAlc水平相关。5、HbAlc的基线水平受HDL-C,患病年限的影响,而遗传因素可能对HbAlc的水平影响有限。6、hsCRP和HbAlc水平的风险因素受遗传背景的影响。
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