伊潘立酮的合成与质量研究

论文摘要

精神病是一类精神上疾病的总称,患者在感觉、记忆、思维、感情、行为等方面表现异常,其中最为严重的精神病是精神分裂症。目前,药物治疗是精神病治疗的主要方式。以氯丙嗪为代表的典型抗精神病药物易产生各种不良反应,尤其是锥体外系反应（EPS）,以20世纪70年代出现的氯氮平为代表的非典型抗精神病药物,在治疗精神分裂症的同时减少锥体外系反应（EPS）和催乳素水平升高等不良反应发生,在精神分裂症特别是难治性病例的治疗中显示出显著的疗效。伊潘立酮就是一种新型的非典型抗精神病药物。本文研究的伊潘立酮是根据以下路线合成的。以4-哌啶甲酸为原料,在甲酸和醋酐的作用下发生N-甲酰化反应,再经过傅-克酰基化反应,与盐酸羟胺反应生成中间体肟。在碳酸钾作用下,中间体肟与1-[4-（3-氯丙氧基）-3-甲氧基苯基]乙酮发生N-烷基化反应,然后在氢氧化钾作用下环化即得到伊潘立酮。此路线不仅原料简单易得,操作方便,还避免了一些副产物的产生,测得HPLC纯度大于98%。根据合成路线,本文对伊潘立酮进行了质量研究,建立了原料、中间体和产物质量控制的分析方法,并对分析方法进行了验证。质量研究的内容包括伊潘立酮原料药的性状、溶解度、熔点、水分等理化性质的检测,也包括原料、中间体等工艺杂质以及在强光、高温、强酸、强碱和氧化等作用下降解产生的杂质等的研究,还包括伊潘立酮原料药的含量测定。研究表明,伊潘立酮在高温、光照、酸和碱条件下稳定,在氧化环境中容易降解。经过系统的验证,所建立的分析方法能够有效地测定样品的有关物质和含量。

论文目录

• 论文摘要
• Abstract
• 第1章 引言
• 第1.1节 精神病简述
• 1.1.1 精神病的分类
• 1.1.2 精神分裂症
• 1.1.3 精神病的治疗
• 第1.2 节 抗精神病药的研究进展
• 1.2.1 第一代抗精神病药
• 1.2.2 第二代抗精神病药
• 1.2.3 本章小结
• 第1.3 节 伊潘立酮的临床作用机制及研究状况
• 1.3.1 药学原理
• 1.3.2 药物动力学和药物代谢
• 1.3.3 药物疗效
• 1.3.4 耐用性与安全性
• 第2章 伊潘立酮的合成路线
• 第2.1 节 合成背景
• 第2.2节 路线分析
• 第3章 伊潘立酮的质量研究
• 第3.1 节 伊潘立酮的结构认证
• 1H谱（¹HNMR）'>3.1.1 核磁共振¹H谱（¹HNMR）
• 13C谱(¹³CNMR)'>3.1.2 核磁共振¹³C谱(¹³CNMR)
• 3.1.3 质谱（MS）
• 3.1.4 单晶X-衍射
• 第3.2 节 伊潘立酮原料与中间体质量研究
• 3.2.1 原料的质量研究
• 3.2.2 中间体的质量研究
• 3.2.3 结果与讨论
• 第3.3节 伊潘立酮原料药的质量研究
• 3.3.1 前言
• 3.3.2 确定质量研究内容
• 3.3.3 质量研究试验结果
• 第3.4 节 实验仪器与试剂
• 3.4.1 实验仪器
• 3.4.2 试剂
• 附录1 伊潘立酮结构认证谱图
• 附录2 液相色谱分析谱图
• 附录3 硕士研究生期间科研成果
• 参考文献
• 致谢