HIV逆转录酶、HBVDNA聚合酶抑制剂拉米夫定及衍生物的不对称合成研究

论文摘要

拉米夫定是人类免疫缺陷病毒逆转录酶（HIV-RT）抑制剂,最初用于治疗HIV感染,以后发现对于乙型肝炎病毒（HBV）复制具有抑制作用。拉米夫定因其具有良好的耐受性、安全性和服用方便等特点,已广泛应用于临床。抗人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒治疗的新药研究和现有有效药物的工艺改进等工作已经列为目前的抗病毒药物研究的重中之重,也是目前国家经济贸易委员会推荐方向。本文首先简述了HIV、HBV所引起的疾病、流行病学研究及防治,核苷类抗病毒药物及其研究状况等。在现有的文献基础上,选择了一条合理的拉米夫定合成工艺路线,对各步反应条件进行了优化,使其获得较高的质量和产率。本路线有四步反应,主要中间体经由水合乙醛酸经酯化、缩合、取代、糖基化、还原等过程。各中间体及目标产物,利用熔点测定,质谱,核磁共振（1H-NMR）等确证了其化学结构。本工艺,在第一步通过确定了合适的投料比及催化剂H2SO4的量,第二步通过改进减少回流这一过程,使仪器设备更加简化,可操作性更强,是本工艺比较突出的地方;第三步通过改变氯代反应溶剂系统和硅烷化催化剂,使反应目的性更强,能耗更低;第四步以硼氢化钠为还原剂,处理方便,对溶剂要求不高。研究表明,本工艺制备拉米夫定,原料易得、对设备的要求较低、可操作性强、收率较高,有工业化生产的前景。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 HIV、HBV简介
• 1.2 核苷类抗病毒药物及其研究状况
• 1.3 拉米夫定及其衍生物恩曲他滨
• 1.4 本课题研究的目的和意义
• 第二章 合成路线
• 2.1 拉米夫定合成路线综述
• 2.2 合成路线选择
• 第三章 实验部分
• 3.1 主要原材料及规格
• 3.2 实验部分
• 第四章 结果及讨论
• 4.1 结果
• 4.2 二羟基乙酸L-薄荷醇酯的制备讨论
• 4.3 （2R，5R）-5-羟基-1，3一氧硫杂环戊烷-2-羧酸-L-薄荷醇酯的制备讨论
• 4.4 （2R，5R）-5-（4-氨基-2-氧代-嘧啶-1-基）-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸，2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己酯的制备讨论
• 4.5 （2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基）-1lI-嘧啶-2-酮的制备讨论
• 第五章 结构确证
• 5.1 实验和测试所用的仪器
• 5.2 结构确证
• 第六章 结论
• 第七章 参考文献
• 综述
• 图谱
• 致谢