基于季铵化壳聚糖的多功能纳米药物传输载体的合成与性质研究

论文摘要

本文以天然生物材料壳聚糖为基础进行改性,制备了一系列季铵化壳聚糖的两亲性衍生物,并研究了其胶束化行为,初步探索了其作为负电小分子载体的应用。主要内容如下：采用一种新颖简便的合成方法,制备了一类壳聚糖接枝共聚物。将六亚甲基二异氰酸酯聚己内酯（PCL-NCO）与壳聚糖-十二烷基硫酸钠复合物（SCC）,在均相温和条件下进行接枝反应,从而在壳聚糖6位羟基引入PCL链。进一步将壳聚糖的氨基季铵化,得到N,N,N-三甲基壳聚糖-O-聚己内酯（TMC-O-PCL）.采用FT-IR和1HNMR表征了接枝共聚物的组成和结构,并对该材料的自组装行为进行了研究。透析法制备得到聚合物的纳米胶束,用芘荧光探针法测定其临界胶束浓度（CMC）大致在10-3mg/ml数量级,动态光散射（DLS）测定了胶束粒径为30nm左右,透射电镜（TEM）照片显示胶束形态呈球形。细胞毒性实验表明,阳离子外壳的TMC-O-PCL胶束表现出一定的细胞毒性,并且与TMC链段的季铵化程度有关。采用阿霉素（DOX）为模型药物,考察了TMC-O-PCL胶束的体外释药行为。结果表明阿霉素的释放具有pH响应性。当释放介质的pH从7.4降到5.0时,12小时内的累计释放百分比明显提高。采用三氧化硫吡啶复合物将棉籽糖（OS）硫酸化,制备得到羟基高度硫酸化的肝素类似物——硫酸化棉籽糖（OSS）,这是一种负电小分子。用FT-IR和1HNMR表征了产物的结构,HPLC结果显示棉籽糖有部分断链,目标产物含量在95%以上。通过静电相互作用,将负电的OSS复合到TMC-O-PCL胶束的正电外壳,初步研究了两者的复合行为和OSS的泄漏。季铵化程度越高的TMC-O-PCL胶束对OSS的复合量越大,两者的复合也越稳定。

论文目录

• 致谢
• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 壳聚糖
• 1.2 季铵化壳聚糖的合成
• 1.2.1 壳聚糖氨基的直接季铵化
• 1.2.3 共价键接小分子季铵盐
• 1.3 TMC的理化性质
• 1.3.1 溶解性
• 1.3.2 粘附性
• 1.3.3 细胞毒性
• 1.4 TMC的应用
• 1.4.1 渗透增强
• 1.4.2 小分子药物传递
• 1.4.3 DNA传递
• 1.5 TMC接枝共聚物及其功能
• 1.6 肝素酶抑制剂
• 1.7 课题的提出
• 第二章 TMC-O-PCL的制备与表征
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 原料及仪器
• 2.2.2 TMC-O-PCL的合成
• 2.2.3 TMC-O-PCL的结构表征
• 2.2.4 共聚物在水溶液中胶束化的研究
• 2.2.5 胶束粒径和形态观察
• 2.2.6 TMC-O-PCL胞毒性研究
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 TMC-O-PCL的合成与表征
• 2.3.2 聚合物临界胶束浓度（CMC）的测定
• 2.3.3 胶束粒径测定
• 2.3.4 TMC-O-PCL胶束稳定性研究
• 2.3.5 TMC-O-PCL细胞毒性研究
• 2.4 本章小结
• 第三章 TMC-O-PCL胶束载药及体外释放行为的研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 材料与仪器
• 3.2.2 实验方法
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 紫外检测方法的确立
• 3.3.2 胶束载药
• 3.3.3 载药胶束的粒径及形态
• 3.3.4 体外释放行为研究
• 3.4 本章小结
• 第四章 复合胶束的制备与表征
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 实验原料及仪器
• 4.2.2 硫酸化寡糖的制备
• 4.2.3 硫酸化棉籽糖的表征
• 4.2.4 复合胶束的制备
• 4.2.5 硫酸化棉籽糖泄漏行为的研究
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 硫酸化寡糖的合成与表征
• 4.3.2 复合胶束的表征
• 4.3.3 硫酸化寡糖泄漏行为的研究
• 4.4 本章小结
• 全文总结
• 参考文献