论文题目: 前列腺癌雄激素非依赖的发生机理及熊果酸治疗作用的实验研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 外科学
作者: 闫天中
导师: 靳风烁
关键词: 前列腺肿瘤,雄激素依赖性前列腺癌,雄激素非依赖性前列腺癌,糖皮质激素受体,热休克蛋白,白细胞介素
文献来源: 第三军医大学
发表年度: 2005
论文摘要: 在欧美国家中,前列腺癌(PCa)的发病率占男性恶性肿瘤的第一位,肿瘤致死的第二位。我国前列腺癌的发病率也呈明显的上升趋势。雄激素阻断是PCa 治疗的最有效方法。但不幸的是,约80%的PCa 在去雄治疗后的18 个月左右发生雄激素非依赖性生长,而失去治疗作用,癌肿继续生长并恶化,病人死于该病。雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)的发生成为PCa 治疗中最棘手的问题。AIPC 发生的机制比较复杂,目前多认为雄激素受体(AR)的扩增和突变及甲基化所导致的经典的AR 激活途径的活性增高是其主要原因。尽管一些雄激素抵抗性前列腺癌有AR 表达的增高,但研究显示:PCa 在雄激素非依赖发生前后AR 基因扩增率很低,不足于单独解释AIPC 的进展,而突变的细胞也只占所有肿瘤细胞的一小部分,无法解释肿瘤整体上的雄激素非依赖状态。而在原发肿瘤中有AR 的扩增,其对雄激素撤除仍然有反应,在激素非依赖性肿瘤,针对AR 的治疗也没能逆转其雄激素非依赖性。可见,AR 途径活性增高学说尚缺乏有效依据。AR的丢失或失活在AIPC发生中的作用逐渐受到关注。雄激素依赖性前列腺癌(ADPC)细胞株LNCaP和AIPC细胞株DU145在AR和GR(糖皮质激素受体)的表达方面存在巨大差异提示AR的丢失或失活,GR表达增高可能是AIPC发生的重要原因。HSP90是调节GR作用的最重要的分子伴侣,能激发GR功能与活性的发挥,GR途径的活化能引发下游炎性因子如IL-6等的大量分泌,且IL-6具有雄激素活性,这些炎症因子也是促进前列腺癌细胞不依赖雄激素生长的重要因素。我们推测,在去雄治疗所导致的生存压力下,癌细胞发生“细胞应激”,在HSP90的辅助下,通过高表达GR可以快捷地获得新的生长动力,在无雄激素情况下继续生长。所以,研究GR及其下游炎症因子IL-6等在前列腺癌中的表达及作用对探索AIPC的发生机制和治疗途径有重要意义。同时,探索应用调节激素平衡,调节代谢及免疫作用的药物来调节GR、AR途径之间的平衡,抑制异常活化的GR途径及其下游炎症因子的释放,以维持或恢复前列腺癌细胞对雄激素的反应性,使去雄治疗长期有效成为我们探索治疗方法的思路及途径。主要研究内容:
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论文正文 前列腺癌雄激素非依赖的发生机理及熊果酸治疗作用的实验研究
前言
第一部分 血皮质醇水平及AR、GR、HSP90、IL-6、VEGF 的表达与前列腺癌雄激素非依赖进展的关系
实验一 前列腺癌患者血胆固醇、皮质醇的变化及意义
材料与方法
结果
实验二 前列腺癌组织中AR、GR、HSP90、IL-6、VEGF 的表达及与临床生物学行为的关系
材料与方法
结果
讨论
小结
第二部分 熊果酸对前列腺癌治疗作用的实验研究
实验一 熊果酸对前列腺癌细胞株LNCaP、DU145 生长的影响
材料与方法
结果
实验二 熊果酸改变前列腺癌细胞对雄激素反应性的机制和意义
材料与方法
结果
讨论
小结
全文总结
致谢
照片
参考文献
文献综述一 介导前列腺癌雄激素非依赖性进展的相关分子机制
参考文献
文献综述二 糖皮质激素受体及热休克蛋白与前列腺雄癌激素非依赖进展的关系
参考文献
攻读博士学位期间发表及撰写的论文
发布时间: 2005-11-08
参考文献
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