喹啉类和异噻唑啉酮类化合物生物活性的定量构效关系研究

论文摘要

采用密度泛函理论B3LYP方法6-31G（d,p）基组和多元线性回归分析方法对喹啉和异噻唑啉酮两类三个系列的化合物进行了结构与抗菌活性研究。其中,喹啉类化合物包括两个系列:第一系列为15个2,3,6,8-取代喹啉衍生物;第二系列为36个4-烷氧基、4-烷氨基、4-烷硫基喹啉类衍生物。异噻唑啉酮类化合物为18个。对这69个化合物从几何结构、电荷布居和前线轨道组成等与抗菌活性的关系进行了对比分析,并通过回归分析筛选了影响抗菌活性的主要因素,建立了定量构效关系方程。采用留一法交互检验和变异膨胀因子对所建QSAR模型进行了统计检验和评价,结果证明所建模型具有较高的预测能力和稳定性。在此基础上对喹啉类第一系列化合物进行了新分子的设计和活性预测。本文的研究结果如下:（1） 2,3,6,8-取代喹啉类衍生物:苯环上C（5）原子是该类化合物发生亲核反应的活性位点,当苯环上C（8）位的取代基R4为氰基时,化合物的抗菌活性显著提高,该类化合物在抗菌过程中,苯环以接受电子为主。QSAR模型表明:C（5）原子的亲核前线电子密度( fC（5）N)和C（9）-N（1）键级( BC（9）-N（1）)是影响抗金黄色葡萄球菌活性的主要因素。依据模型设计了4个新型喹啉类衍生物分子,其预测活性高于现有的化合物;（2） 4-烷氧基、4-烷氨基、4-烷硫基喹啉类衍生物:C（7）、C（8）原子是该类化合物的活性位,LUMO轨道组成决定化合物的生物活性。QSAR模型表明:辛醇-水分配系数（LogP ）、分子中所含氢键供体原子个数（nHDon）、C（2）与C（7）原子的净电荷( qC（2）, qC（7）)是影响该类化合物抗大肠杆菌活性的主要因素;（3）取代异噻唑啉酮类化合物:S（1）、N（2）原子是该类化合物与亲核试剂发生作用的主要活性位点,S（1）-N（2）的键级越小,化合物的活性越高,且C（5）位被Cl取代后抗菌活性提高。QSAR模型表明:C（5）的亲核前线电子密度( fC（5）N)和S（1）原子的净电荷( qS（1）)是影响抗大肠杆菌活性的主要因素。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 前言
• 1.1 引言
• 1.2 杀菌剂的发展趋势
• 1.3 喹啉类化合物的研究概况
• 1.3.1 喹啉类化合物简介
• 1.3.2 喹啉类化合物的作用机理
• 1.3.3 喹啉类化合物的研究现状
• 1.3.3.1 结构合成与活性研究进展
• 1.3.3.2 定量构效关系研究进展
• 1.4 异噻唑啉酮类化合物的研究概况
• 1.4.1 异噻唑啉酮类化合物简介
• 1.4.2 异噻唑啉酮类化合物的作用机理
• 1.4.3 异噻唑啉酮类化合物的研究现状
• 1.4.3.1 结构合成与活性研究进展
• 1.4.3.2 定量构效关系研究进展
• 1.5 本研究的目的和意义
• 第二章 理论基础和计算方法
• 2.1 量子化学
• 2.1.1 密度泛函理论（DFT）
• 2.1.2 基组的选取
• 2.2 定量构效关系（QSAR）
• 2.2.1 定量构效关系的概述和发展历程
• 2.2.2 定量构效关系的研究现状
• 2.2.3 定量构效关系研究的过程
• 2.2.3.1 QSAR 研究中的数据和分子结构的表示
• 2.2.3.2 QSAR 研究中的分子结构参数
• 2.2.3.3 QSAR 研究中的特征选取
• 2.2.3.4 QSAR 研究中的建模方法和模型评价检验
• 第三章 喹啉类化合物抗菌活性的定量构效关系研究
• 3.1 2,3,6,8-取代喹啉化合物抗菌活性的定量构效关系研究
• 3.1.1 材料和计算方法
• 3.1.1.1 计算方法
• 3.1.1.2 量子化学参数的计算与提取
• 3.1.1.3 相关分析和回归分析
• 3.1.1.4 模型的评价
• 3.1.2 结果与讨论
• 3.1.2.1 平衡几何构型
• 3.1.2.2 电荷分布
• 3.1.2.3 前线轨道分析
• 3.1.3 定量构效关系（QSAR）
• 3.1.3.1 量子化学参数的确立和模型的建立
• 3.1.3.2 模型检验
• 3.1.3.3 分析与讨论
• 3.1.3.4 分子设计
• 3.1.4 结论
• 3.2 4-烷氧基、4-烷氨基、4-烷硫基喹啉衍生物抗菌活性的定量构效关系研究
• 3.2.1 材料和计算方法
• 3.2.1.1 计算方法
• 3.2.1.2 各种化学参数的计算与提取
• 3.2.1.3 相关分析和回归分析
• 3.2.2 结果与讨论
• 3.2.2.1 平衡几何构型
• 3.2.2.2 电荷分布
• 3.2.2.3 前线轨道分析
• 3.2.3 定量构效关系（QSAR）
• 3.2.3.1 量子化学参数的确立和模型的建立
• 3.2.3.2 模型检验
• 3.2.3.3 分析与讨论
• 3.2.4 结论
• 第四章 异噻唑啉酮类化合物抗菌活性的定量构效关系研究
• 4.1 材料和计算方法
• 4.1.1 计算方法
• 4.1.2 量子化学参数的计算与提取
• 4.1.3 相关分析和回归分析
• 4.2 结果与讨论
• 4.2.1 平衡几何构型
• 4.2.2 电荷分布
• 4.2.3 前线轨道分析
• 4.3 定量构效关系（QSAR）
• 4.3.1 量子化学参数的确立和模型的建立
• 4.3.2 模型检验
• 4.3.3 分析与讨论
• 4.4 结论
• 第五章 结论
• 5.1 主要研究成果
• 5.2 创新之处
• 5.3 不足与展望
• 参考文献
• 致谢
• 个人简历
• 硕士期间发表论文