计算机辅助设计极光激酶抑制剂的研究

论文摘要

众所周知,癌症是目前致死率较高的疾病,因此,迫切需要发现新的药物来治疗肿瘤以治愈或减轻癌症病人的疾病和痛苦。极光激酶家族是-类重要的丝氨酸／苏氨酸激酶,包括极光激酶A、B、C三个家族成员,其具有控制细胞有丝分裂的作用。经研究发现,在多种肿瘤病症中极光激酶均有过表达现象出现,而且极光激酶A和B已经被作为抗癌药物设计的靶标,本文主要对极光激酶的抑制剂进行了研究。第一部分：用自组织神经网络和支持向量机的方法分别建立了极光激酶抑制剂的选择性的分类模型。这些模型可以很好的将极光激酶抑制剂的选择性划分为三个类别,即：对极光激酶A有选择性抑制,对极光激酶B有选择性抑制和没有明显选择性抑制。两类模型的预测正确率分别是：自组织神经网络方法对训练集为97.0%,对测试集为88.9%；支持向量机方法对训练集为95.5%,对测试集为100%。第二部分：用自组织神经网络和支持向量机方法分别建立了148个极光激酶A分子抑制剂的分类模型,所建立的分类模型可以有效的区分抑制剂的高低活性。两个模型的预测正确率分别是：自组织神经网络方法对训练集为96.6%,对测试集为90.0%；支持向量机方法对训练集为93.2%,对测试集为93.3%。这两个模型均可以用来筛选现有的已知数据库来发现可能的新的具有高活性的先导化合物。第三部分：建立了117个极光激酶A抑制剂生物活性（IC50）的四个定量关系预测模型。整个数据集用了两种不同的方法来划分训练集和测试集,一种为随机选择方法,另一种为基于自组织神经网络方法。分别建立了多元线性回归分析（MLR）及支持向量机回归分析（SVM）模型来预测IC50数值。建立的四个定量构效关系模型对测试集的预测的相关系数均大于0.92。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 计算机辅助药物分子设计
• 1.2 计算机辅助药物设计方法
• 1.2.1 分子对接
• 1.2.2 药效团模型方法
• 1.2.3 定量构效关系方法
• 1.3 建立二维构效关系模型的方法
• 1.3.1 多元线性回归方法（multivariate linear regression analysis,MLR）
• 1.3.2 人工神经网络
• 1.3.3 支持向量机
• 1.4 极光激酶及其抑制剂的临床研究现状
• 1.4.1 极光激酶家族
• 1.4.1.1 极光激酶A
• 1.4.1.2 极光激酶B
• 1.4.1.3 极光激酶C
• 1.4.2 极光激酶抑制剂的临床研究
• 1.4.2.1 ZM-447439
• 1.4.2.2 VX-680
• 1.4.2.3 AZD-1152
• 1.4.2.4 MLN8054
• 1.4.2.5 MLN8237
• 1.4.2.6 PHA-739358
• 1.5 本课题的主要研究工作
• 第二章 极光激酶抑制剂选择性分类模型研究
• 2.1 背景介绍
• 2.2 材料和方法
• 2.2.1 极光激酶抑制剂数据集
• 2.2.2 结构表示
• 2.2.3 自组织神经网络（SOM）分析
• 2.2.4 支持向量机（SVM）分析
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 分子描述符的选择
• 2.3.2 模型1:基于自组织神经网络（SOM）的模型
• 2.3.3 模型2:基于支持向量机（SVM）的模型
• 2.4 结论
• 第三章 极光激酶A抑制剂活性分类模型研究
• 3.1 背景介绍
• 3.2 材料和方法
• 3.2.1 极光激酶A抑制剂数据集
• 3.2.2 分子结构的优化
• 3.2.3 结构表示
• 3.2.4 自组织神经网络（SOM）分析
• 3.2.5 支持向量机（SVM）分析
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 分子描述符的选择
• 3.3.2 模型1:基于自组织神经网络（SOM）的模型
• 3.3.3 模型2:基于支持向量机（SVM）的模型
• 3.3.4 数据集1中各子集对所建立模型的验证
• 3.3.4.1 SOM方法
• 3.3.4.2 SVM方法
• 3.3.5 两个分类模型以及所选描述符的分析
• 3.4 结论
• 第四章 极光激酶A抑制剂生物活性预测研究
• 4.1 背景介绍
• 4.2 材料和方法
• 4.2.1 极光激酶A抑制剂数据集
• 4.2.2 分子化合物的结构优化
• 4.2.3 结构表示和分子描述符的选择
• 4.2.4 用随机分类方法和自组织神经网络分类方法来选择训练集和测试集
• 4.2.4.1 随机选择方法
• 4.2.4.2 自组织神经网络（SOM）分析
• 4.2.5 支持向量机（SVM）分析
• 4.2.6 定义模型的应用范围
• 4.2.7 Y-随机化测试方法
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 多元线性回归模型
• 4.3.2 支持向量机模型
• 4.3.3 Y-随机化测试方法对模型的检验
• 4.3.4 模型预测范围的确定
• 4.4 结论
• 第五章 结论与建议
• 5.1 全文小结
• 5.2 建议
• 参考文献
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 作者简介
• 导师简介
• 硕士研究生学位论文答辩委员会决议书