论文摘要
哺乳动物的许多生理活动具有昼夜节律性,比如睡眠-觉醒、血压、血液激素水平以及能量代谢等都呈现出以24小时为周期的波动。这些机体内在的生物节律是由光线和饮食的周期变化所控制的。哺乳动物的生物钟可分为中枢性和外周性两大类,中枢性生物钟位于下丘脑视交叉上核神经元（suprachiasmatic nucleus,SCN）内,它接受光线刺激并产生主要的时钟信号,通过体液和神经内分泌通路传递到外周组织,来协调外周生物钟。通常情况下,这两大类生物钟的运作是同步的,然而饮食行为的改变却能够重新设定外周生物钟,使之与中枢生物钟解偶联,这说明营养信号在调节外周性生物钟中扮演了重要角色。近年来的研究证实,神经内分泌和代谢系统是受到精确节律控制的。在哺乳动物整个基因组中,大约有10%的基因呈现出昼夜节律性表达,其中很多基因编码在代谢过程中起关键作用的酶。更重要的是,啮齿类动物和人类的许多代谢活动也具有节律性,例如肝糖异生、胆酸合成以及肝脏的解毒过程。相反,生物钟系统中的一些核心调控因子本身也具有重要的代谢调控功能。至今,关于生物钟和能量代谢过程的整合机制远未明了。2007年,《自然》杂志上报道了PGC-1α可以整合生物钟与能量代谢。PGC-1α（过氧化物酶体增殖物活化受体γ共激活因子-1α）是能量代谢的关键调控因子,它能够和RORα/γ（视黄酸相关的孤儿受体α/γ）协同作用,从而在转录水平上整合外周生物钟和能量代谢两大途径。近期有研究报道,染色质重塑复合物SWI/SNF家族成员之一——BAF60a,能和PGC-1α相互作用,并且它能和PGC-1a一起协同调节肝脏的脂代谢。BAF60是SWI/SNF复合物的一个亚基,该复合物能通过水解ATP获能来调节核小体和染色质的结构。有趣的是,BAF60a在肝脏内也呈现昼夜节律性表达。我们设想BAF60a可能也参与到生物钟和能量代谢的整合过程中去,因此我们进行了一系列实验来验证我们的假说。我们的实验结果发现BAF60a在肝脏内确实呈现昼夜节律性表达,通过尾静脉注射BAF60a shRNA的腺病毒干扰肝脏中BAF60a的表达后发现,一些重要的生物钟和代谢基因的表达严重受损,并且血液中的一些代谢物的水平发生明显改变。在细胞水平上,当BAF60a的表达被抑制后,血清休克所诱导的生物钟基因的节律性表达严重受损,振荡幅度显著降低。在分子水平上,BAF60a可以协同RORα激活生物钟关键基因Bmal1和糖异生关键基因G6Pase的转录。此外,ChIP实验证实BAF60a确实可以结合到Bmal1和G6Pase启动子的RORE motif上并将染色质结构转变为活化状态。最后,我们发现在一些生物钟基因突变的小鼠中,BAF60a的表达模式也被严重打乱。因此,我们的研究揭示了BAF60a在肝脏生物钟和能量代谢的整合过程中发挥着重要作用。