论文摘要
前言冠状动脉性心脏病（CHD）是中老年人最常见的疾病之一，也是导致人类疾病死亡的首位原因，目前的治疗之一为进行冠状动脉造影来决定下一步的治疗方案。造影后可以行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者所占的比例越来越大。PCI术中的抗凝治疗非常重要，通常应用普通肝素（UFH），静注普通肝素抗凝的敏感性及肝素的代谢存在着很大的个体差异，肝素进入血流与多种血浆蛋白结合后，其抗凝活性减少到一个低水平，肝素还与内皮细胞以及巨噬细胞相结合，这使其药效动力学和药代动力学变得复杂而难以预测。近些年来低分子肝素（LMWH）的应用越来越广泛，LMWH与巨噬细胞和内皮细胞结合较少，不易被血小板第四因子灭活，很少与血浆蛋白结合，由于它的内在优点使其在很多的抗凝领域里取代了UFH。随着低分子肝素的大规模应用已经有许多临床研究显示其可能在择期PCI术中替代普通肝素来进行抗凝治疗。根据查阅文献本试验选用伊诺肝素作为试验组的用药。由于目前根据指南要求术中应用70-100U／kg的普通肝素后，其抗凝强度大部分达不到安全有效的规定标准，因此设计试验试图初步探讨下列问题：提高各指南要求的普通肝素的给药剂量后其抗凝强度结果会如何?根据本中心的经验在PCI术中应用125U／kg的普通肝素后其抗凝达标率如何?活化凝血时间是否一定需要监测?PCI术中应用体重调整剂量的伊诺肝素是否安全有效?其达标率如何?是否需要监测抗Xa因子活性?与同期对照的普通肝素相比，有否优越性?伊诺肝素取代普通肝素作为择期PCI术中抗凝治疗的可行性如何?本文就伊诺肝素与普通肝素在PCI术中抗凝治疗进行了安全性和有效性的观察和对比，拟对PCI术中应用伊诺肝素进行抗凝治疗提供依据。材料与方法一、研究对象及分组患者均选自2006年1月至2006年12月间中国医科大学附属第一医院循环病房住院的患者，将根据入选标准和排除标准入选的患者应用随机数字表法随机分为试验组（术中应用伊诺肝素）与对照组（术中应用普通肝素）。共入选患者74例，男47例，女27例，其中试验组32例，男21例，女11例，具陈旧心肌梗死病史者10例，心绞痛病史者22例，平均年龄59.7±9.1岁；对照组42例，男26例，女16例，具陈旧心肌梗死病史者15例，心绞痛病史者27例，平均年龄60.1±9.8岁。二、主要试剂及药物抗Xa因子试剂盒为意大利Chromogenix公司生产，包括S-2222、Factor Xa、Buffer、Antithrombin、Normal Plasms；伊诺肝素由赛诺菲．安万特公司生产，商品名克赛；普通肝素由徐州万邦生化制药有限公司生产。三、给药方法对照组按125U／kg给予普通肝素，测定活化凝血时间（ACT）并定义术中300-350秒为有效抗凝；试验组按1mg／kg给予伊诺肝素，测定抗Xa因子活性，定义0.5-1.8IU／ml为有效抗凝，术后随访观察30天主、次要终点结果，包括48小时内的严重出血与轻度出血、72小时内的血栓事件、48小时外的严重出血、30天内的全因死亡、非致死性心肌梗死、紧急靶血管血运重建。四、标本测定（1）对照组患者于用药后5分、60分、120分、240分时取肘正中静脉全血2ml应用Hemochron法（激活凝血的试剂为硅藻土）测定ACT时间。（2）试验组患者于用药后5分及60分时取肘正中静脉全血2ml30分钟内3000转／分离心取血浆-70℃保存，应用美国BeckMan公司的BeckMan Du640光学分析仪测定抗Xa因子活性。试验原理如下：Heparin+AT（excess）→[Heparin·AT][Heparin·AT]+FXa（excess）→[Heparin·AT·FXa]+FXa（remaining）S-2222（?）Peptide+pNA五、统计学处理数据应用SPSS12.0统计软件处理，各计量资料以均数±标准差（（?）±S）表示，计数资料采用x2检验，以P＜0.05为有统计学意义。结果一、ACT时间测定结果结果显示对照组在5分、60分、120分、240分钟时的ACT时间分别为371±39秒，332±34秒，258±39秒，175±24秒，术中有效抗凝达标率为40.5％，其中未达标的25例患者中的24例为抗凝过度（57.1％），其ACT时间平均为401±27秒，仅1例患者为ACT时间均低于300秒。二、抗Xa因子活性测定结果试验组最大抗Xa因子活性为0.91±0.27 IU／ml，最低为0.73±0.22IU／ml，术中有效抗凝达标率为90.6％。试验组一例患者出现血肿，其抗Xa因子活性为0.97IU／ml和0.75IU／ml。试验组与对照组相比有效抗凝达标率高，其P＜0.05。三、随访结果试验组1例患者术后发生轻度出血，为股动脉穿刺处血肿，其余所有患者未发生随访事件。讨论在PCI术中利用普通肝素进行抗凝治疗应用广泛，给药方式为固定剂量弹丸式注射或根据体重调节给药剂量。静注普通肝素迅速产生抗凝作用，抗凝的敏感性及肝素的代谢存在着很大的个体差异，其抗凝活性的消除相的半衰期与剂量有关，如100U／kg、200U／kg、400U／kg的t1/2分别为1、1.6、2.5小时，持续静点并不能达到稳态血浓度，原因是其消除相的剂量依赖动力学而且可被网状内皮系统摄取所致，因此，普通肝素的抗凝强度不好预测，所以根据各指南要求术中测定ACT时间来调整肝素用量。但随着PCI治疗的大量应用，术者的技术水平不断得到提高，随之而来的就是手术时间的缩短，目前国内的大部分导管室术中通常不监测ACT时间。PCI术中有效抗凝的最低ACT时间尚未明确，这就给接受PCI治疗的患者带来了潜在的危险，一些患者可能在低ACT值的状态下手术。LMWH是肝素分子经化学或酶降解的片段，分子量在4000—6000之间，低分子肝素仍具有与普通肝素相同的被抗凝血酶Ⅲ识别的五聚糖片段，从而抑制Xa因子；然而因为抑制Ⅱa因子所需的长分子在低分子肝素较普通肝素少，故抑制Ⅱa因子的作用相对较弱。低分子肝素的抗Xa／Ⅱa活性的比率明显高于普通肝素，如普通肝素为1：1，则不同的低分子肝素为2：1至4：1。根据凝血瀑布学说，组织因子途径负责体内凝血过程的启动，由此而产生的微量凝血酶对因子Ⅺ激活是组织因子途径与内源性途径发大反应的衔接点，由此激活因子X为Xa，继续大量激活凝血酶。而1个单位因子Xa能生成50U凝血酶，抑制Xa因子可以从级联放大反应的顶端抑制凝血酶的生成，使得凝血酶的生成大大减少。由于低分子肝素抗Xa／Ⅱa的比例增高，从而使抑制凝血酶生成的效率更高。低分子肝素不易被血小板第Ⅳ因子灭活，很少与血浆蛋白结合，与内皮细胞、巨噬细胞和细胞外基质的结合及灭活减少，其抗凝活性更易于预测。本试验的结果显示伊诺肝素可以在择期PCI术中进行抗凝治疗，其疗效确切，有效抗凝达标率高，因此无需监测其抗凝活性，术后可以立即拔出股动脉鞘管压迫止血，减轻了医生的工作强度，减少了患者的平卧时间；提高2001年ACC／AHA经皮冠状动脉介入治疗指南要求的普通肝素用量后，术中的有效抗凝达标率为40.5％，较既往文献报导有所提高，未达到标准的结果绝大部分为抗凝过度，但在抗凝过度的患者中，未发现出血增加的倾向，提示125U／kg的普通肝素可以用于择期PCI术中的抗凝治疗。结论1．于择期PCI术中静脉应用1mg／kg剂量的伊诺肝素作为抗凝药物是安全有效的，术中不需要监测抗Xa因子活性。2．在择期PCI术中应用125U／kg剂量的普通肝素存在抗凝过度的情况，但未发现其出血倾向的增加，因此如果适当提高抗凝强度的规定范围，则其应用安全有效，不需要监测ACT时间来调整其用量。
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