论文摘要
凋亡诱导因子(apoptosis inducing factor,AIF)是一种存在于线粒体膜间隙中的保守的黄素蛋白,广泛存在于多种组织和细胞中。它具有FAD依赖性的NADH氧化还原酶活性,在正常情况下AIF定位在线粒体内参与线粒体的氧化还原反应、维持线粒体结构。但是在凋亡信号刺激下AIF被钙调蛋白酶或组织蛋白酶切割形成一种可溶性蛋白,从线粒体中释放进入细胞质再穿梭入核,在细胞核中与CypA和rH2AX结合,以一种不依赖于caspase的方式在细胞核内引起染色体的凝集和DNA的大片段化(50kbp),最终导致细胞凋亡。AIF诱导的细胞凋亡为我们进一步了解凋亡的发生机制提供了新的靶点。Sirtl是一种NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)依赖性的去乙酰化酶,可以去乙酰化组蛋白和非组蛋白,属于第三类组蛋白去乙酰化酶(HDACs),与Sir2(酵母沉默信息调节因子2)具有同源性较高,在哺乳动物细胞中广泛存在。Sirtl能够与多种蛋白因子相互作用,参与多种细胞生理功能的调节过程,比如细胞衰老、凋亡、神经保护、糖脂类代谢、炎症氧化应激等。在本课题研究中,我们发现了Sirt1的一种新的结合蛋白。研究发现该蛋白是AIF,且在信号凋亡刺激下AIF与Sirtl的结合增强,内源性的AIF和Sirtl也会发生共定位现象。细胞发生凋亡时,AIF的乙酰化水平升高,但是当外源Sirtl过量表达时,Sirt1能够对AIF发挥其去乙酰化功能。Sirt1还能够干扰AIF与CypA的结合及AIF介导的DNA大片段化过程。