吕爽杨宏（内蒙古自治区人民医院肿瘤内科010017）
【摘要】患者，男，64岁，诊断胸膜间皮瘤，接受培美曲塞800mg联合顺铂40mg（连续三天）一线化疗。化疗后第6天出现气短、咳嗽症状，查胸水提示大量胸腔积液，给予胸腔穿刺放液缓解症状，同时查血常规开始出现骨髓抑制：白细胞0.47×109/L，中性粒细胞绝对值0.1×109/L，红细胞4.15×109/L,血红蛋白123g/L,血小板107×109/L。给予G-CSF升血治疗，同时给予抗炎、平喘及对症治疗。症状未见明显好转，骨髓抑制进行性加重，最终降至白细胞0.19×109/L，中性粒细胞绝对值0.0×109/L红细胞3.02×109/L,血红蛋白90g/L,血小板8×109/L。肺部感染继续症状加重，双肺满布湿罗音，出现心肺功能衰竭症状，最终抢救无效死亡。另一例患者，男，55岁，病理诊断不明确的周围性肺癌，使用培美曲塞800mg联合卡铂300mg方案化疗1周期，化疗后第5天患者开始出现腹泻，为水样便，每天可达10余次，立即查血常规开始出现骨髓抑制，立即给予补液、止泻及营养支持及对症治疗，患者腹泻症状继续加重，开始出现乏力及厌食，复查生化提示血钾，钠，氯同时下降，经多次查阅文献后给予亚叶酸钙解救治疗，2天后患者腹泻缓解，自觉症状好转，精神及饮食改善，复查血常规及生化各项指标均处于正常范围内，病情好转出院。
【关键词】培美曲塞骨髓抑制腹泻
【中图分类号】R730.53【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）05-0054-02
病例介绍：
患者，男，64岁，因诊断恶性胸膜间皮瘤2012年10月10日就诊于我科行化疗，2012年10月16日接受培美曲塞800mg联合顺铂40mg（连续三天）一线化疗。化疗后第6天出现气短、咳嗽症状，查胸水提示大量胸腔积液，给予胸腔穿刺放液缓解症状，10月23日查血常规提示白细胞0.47×109/L，中性粒细胞绝对值0.1×109/L，红细胞4.15×109/L,血红蛋白123g/L,血小板107×109/L。患者出现化疗后Ⅳ度骨髓抑制，立即隔离、紫外线消毒，给予G-CSF升血治疗，同时给予头孢呋辛钠抗炎及营养支持、对症治疗，10月24日查血常规提示白细胞0.32×109/L，中性粒细胞绝对值0.0×109/L，红细胞3.56×109/L,血红蛋白106g/L,血小板43×109/L。继续加强升血治疗，并给予白介素-11及血小板输注，同时抗炎、营养支持、对症治疗。10月25日查血常规提示白细胞0.27×109/L，中性粒细胞绝对值0.0×109/L，红细胞3.3×109/L,血红蛋白97g/L,血小板19×109/L。患者开始出现三系降低，同时肺部感染症状加重，气短加重，痰量增多，双肺满布啰音，更换抗炎药物为头孢他啶，同时行痰培养，未及阳性结果。继续加强升血治疗同时给予血浆200ml输注保护骨髓，血小板1治疗单位输注。10月26日查血常规白细胞0.19×109/L，中性粒细胞绝对值0.0×109/L，红细胞3.3×109/L,血红蛋白97g/L,血小板10×109/L。患者血象继续下降，同时肺部感染症状持续加重，出现呼吸困难，端坐呼吸，听诊双肺啰音加重，立即给予利尿，抗炎、平喘及对症治疗，10月27日血常规白细胞0.19×109/L，中性粒细胞绝对值0.0×109/L，红细胞3.12×109/L,血红蛋白92g/L,血小板11×109/L。患者骨髓抑制未见缓解，继续给予血小板及血浆输注，患者呼吸困难持续加重，开始出现血压升高，心率增快等代偿反应，肺部感染继续症状加重，双肺满布湿罗音，出现心肺功能衰竭症状，更换抗炎药物为亚胺培南，同时加强平喘、利尿等对症治疗。10月28日血常规白细胞0.19×109/L，中性粒细胞绝对值0.0×109/L红细胞3.02×109/L,血红蛋白90g/L,血小板8×109/L。患者开始出现昏迷，血压下降，立即给予积极抢救治疗，最终因心肺功能衰竭死亡。
患者，男，55岁，2010年3月因检查发现左肺癌（周围性）颅内转移就诊于北京天坛医院，行颅内伽马刀治疗缓解高颅压症状，2010年4月就诊于中国医学科学院肿瘤医院预行左肺癌手术时因严重高颅压，无法行手术治疗，经积极降颅压治疗症状缓解后行一周期化疗（具体药物、剂量不详），后患者因多次出现肺部感染及颅高压症状反复住院治疗，但未给予抗肿瘤相关治疗，2012年11月患者为复查就诊于我科，完善检查后评价患者病情进展，因患者病理诊断不明确，故经验性给予培美曲塞800mg联合卡铂300mg方案化疗1周期，化疗后第5天患者开始出现腹泻，为水样便，每天可达10余次，立即查血常规：白细胞2.37×109/L，中性粒细胞绝对值1.2×109/L红细胞、血红蛋白、血小板正常值范围内，生化提示氯离子、钙离子略有下降，便常规未见明显异常，立即给予补液、止泻及营养支持及对症治疗，患者腹泻症状继续加重，开始出现乏力及厌食，复查生化提示血钾，钠，氯同时下降，给予亚叶酸钙解救治疗，2天后患者腹泻缓解，自觉症状好转，精神及饮食改善，复查血常规及生化各项指标均处于正常范围内，继续观察2天，患者病情未见反复，好转出院。
讨论:
培美曲塞(pemetrexed)是一种新型抗代谢类抗肿瘤药,2004年2月被美国FDA批准与顺铂联合，用于不宜手术切除的恶性胸膜间皮瘤患者的治疗，是第一个获得FDA批准的用于治疗恶性胸膜间皮瘤的药物；2004年8月其作为局部或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物获得批准。本品于2005年4月进入我国临床，批准用于不能手术切除的恶性胸膜间皮瘤(MPM)的一线治疗。培美曲塞能够阻断TS、甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)、5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸转甲酰酶(AICARFT)和DHFR等多条细胞复制所必须的代谢途径,从而影响嘌呤和胸腺嘧啶核苷的生物合成,进而影响肿瘤细胞的DNA合成,抑制其繁殖。
在治疗剂量下，培美曲塞的不良反应主要表现为骨髓抑制、黏膜炎和皮疹。较少发生严重的不良反应。第一例患者诊断为恶性胸膜间皮瘤，一线使用培美曲塞联合顺铂化疗后,临床症状得到显著缓解，但化疗结束6天后患者因咳嗽胸闷再次入院，查血常规发现白细胞及中性粒细胞开始下降,虽积极给予G-CSF治疗，但骨髓抑制未见缓解，并呈现进行性加重,随即出现全血细胞减少,同时出现肺部感染症状,经抗炎治疗无效，最终导致心、肺功能受损,经积极救治无效,死于因Ⅳ度骨髓抑制引发的心、肺功能衰竭,为培美曲塞引起的少见、严重不良反应。第二例患者在使用培美曲塞二线治疗病理不明的肺癌后第5天开始出现腹泻症状，每天可多达十余次，查血常规出现骨髓抑制，立即给予止泻，营养支持及G-CSF、对症治疗，症状未见明显缓解，考虑患者因使用培美曲塞导致严重腹泻，经查阅大量文献后给予亚叶酸钙解救治疗，2天后患者腹泻症状缓解，生化及血常规各项异常指标恢复正常范围内，因患者解救治疗及时、有效，副反应症状得到缓解好转出院。
目前，国外研究表明外周血同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)与培美曲塞的血液毒性密切相关,Hcy水平越高,其发生血液毒性的程度越重；补充叶酸和维生素B12可以降低Hcy水平,减轻培美曲塞化疗的血液毒性。因此，预防培美曲塞不良反应的措施主要有:（1）化疗前后补充维生素B12和叶酸。方法为在培美曲塞使用前1～2周开始口服叶酸,持续到培美曲塞治疗结束后停服;在培美曲塞治疗期间每3个周期注射1次维生素B121000μg。（2）化疗前后服用皮质类固醇药物地塞米松防治皮疹的发生。推荐剂量是培美曲塞静脉化疗前日、化疗当日、化疗次日连续3天每天口服地塞米松片4mgbid。（3）注意禁忌证:肾功能差,肌酐清除率<40ml/min的患者不宜使用。（4）水化疗法。培美曲塞主要经尿排泄,化疗日给予输液量应>1500ml;并鼓励患者多饮水，（5）如出现严重不良反应，可以应使用甲酰四氢叶酸解救。具体方法为首剂100mg/kg，以后50mg/kg。
参考文献
[1]孟春.李佰君培美曲塞的临床应用[J].中国实用医药2012(29).
[2]王钢.培美曲塞致迟发荨麻疹性血管炎1例[J].药物不良反应杂志2007(02).
[3]王勇.孙玉蓓等培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌近期疗效及毒性反应研究[J].临床肺科杂志2010（11）.
[4]王燕.张立红.徐仕玲培美曲塞治疗晚期恶性肿瘤毒副反应的观察与护理[J].《实用临床医药杂志》2010(18).
[5]潘雁.朱珺培美曲塞致肾功能不全、消化道出血[J].药物不良反应杂志2007(02).
[6]何保玉.安卫红.朱曦培美曲塞化疗致腹泻、多器官功能衰竭死亡[J].药物不良反应杂志2008(01).
[7]王喜辉.聂咏梅培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌患者不良反应的护理[J].护理学报2007(01).
[5]ZinnerRG;FossellaFV;GladishGWPhaseIIstudyofpemetrexedincombinationwithcarboplatininthefirst-linetreatmentofadvancednon-smallcelllungcancer[J].2005(11).
[6]ScagliottiGV;ParikhP;vonPawelJPhaseⅢstudycomparingcisplatinplusgemcitabinewithcisplatinpluspemetrexedinchemotherapy-naivepatientswithadvanced-stagenon-small-celllungcancer[J].2008(21).