抗幽门螺杆菌抗菌药左氧氟沙星经胃和胆汁转运、分布特点的研究

抗幽门螺杆菌抗菌药左氧氟沙星经胃和胆汁转运、分布特点的研究

论文摘要

背景应用抗菌药有效根除HP具有十分重要的临床意义。由于HP特异性定植于胃粘液及其下方黏膜表面,因此,Hp根除成功与否理应取决于治疗部位局部抗菌药的浓度。只有抗菌药在其定植部位浓度达到所需杀菌浓度方可起效。抗菌药口服后由血转运至胃,这是抗菌药胃内局部浓度升高的决定性因素,是HP根除成功的关键问题。抗菌药胃内转运具有特殊的药代动力学特点,存在胃内直接分布及肠道吸收后由血转运至胃组织的跨膜转运。研究抗菌药胃内转运、分布特点可为根除HP方案中抗菌药的选择提供试验数据。近年来HP耐药情况日益严重,经典的三联疗法根除失败率逐年升高。临床研究发现,含左氧氟沙星为基础的治疗方案是目前根除率较为理想的治疗方案。但针对左氧氟沙星胃内转运分布情况的基础研究尚未见报道,缺乏左氧氟沙星胃内区域药动学资料。另外,胃内pH值可影响抗菌药的胃内转运、分布。因此,联用PPI是否影响左氧氟沙星胃内转运、分布尚不明确。由于解剖结构的毗邻关系,胆总管直接开口于十二指肠,胆汁内抗菌药也可随胆汁返流入胃,从而影响胃内局部抗菌药浓度。研究胆汁内左氧氟沙星的药动学过程,有助于阐明左氧氟沙星抗Hp作用。目的本课题拟在建立研究抗菌药胃内和胆汁转运、分布的动物模型基础上,初步探讨左氧氟沙星在大鼠胃内和胆汁转运、分布特点;观察联合应用雷贝拉唑对上述胃内过程的影响;同时,结合动物实验研究结果,初步探讨左氧氟沙星在人体胃内、胆汁内浓度情况,从而为临床应用左氧氟沙星根除HP过程中的临床药理学优势提供实验依据。方法⑴建立抗菌药胃内转运、分布的动物模型:Wistar大鼠术前禁食,麻醉开腹行胆总管置管。在十二指肠距幽门2cm处,经切口橡胶软管通过幽门插入胃内冲洗,以备胃液收集。试验结束时,采用水泡法剥离胃黏膜,拭干、称重后研磨匀浆,用于测定药物浓度;胃粘液层厚度采用冰冻切片PAS/AB染色法进行测量。⑵建立不同生物样本中左氧氟沙星检测的HPLC方法:大鼠和人血清、胃液、胃黏膜和胆汁样本采用三氯乙酸或甲醇沉淀蛋白,取上清液测定左氧氟沙星浓度。HPLC条件:流动相乙腈-50mmol/l柠檬酸-1mol/l醋酸铵(19:80:1;v/v),Kromosil C18分析柱,柱温50℃,流速1ml/min,检测波长295nm。评价选择性、线性、准确度、精密度、稳定性和灵敏度;⑶大鼠左氧氟沙星胃内转运、分布研究:Wistar大鼠随机分为左氧氟沙星50mg/kg组、左氧氟沙星50mg/kg+雷贝拉唑组、左氧氟沙星100mg/kg组、左氧氟沙星100mg/kg+雷贝拉唑组共4组。静脉给药后2小时内按15min间隔取血处死动物,收集不同时点胃液、胃黏膜样本,检测左氧氟沙星浓度,了解大鼠左氧氟沙星胃内转运、分布特点;⑷大鼠左氧氟沙星胆汁分布研究:Wistar大鼠随机分为左氧氟沙星20mg/kg组, 50mg/kg组,100mg/kg组共3个剂量组。术中行颈动脉置管术及胆总管置管术,分别在静脉给药后12小时按1小时间隔,收集不同时点血液及胆汁样本,检测左氧氟沙星浓度,了解大鼠左氧氟沙星胆汁分布特点;⑸人体左氧氟沙星胃内分布研究:4例HP感染患者,采用口服雷贝拉唑10mg bid +左氧氟沙星500mg qd +阿莫西林1.0 bid方案治疗,第10天行胃镜检查,留取胃粘液标本后,自下而上分别留取胃窦、胃体、胃底各部位胃黏膜样本,检测左氧氟沙星浓度,了解人体左氧氟沙星胃内分布特点;⑹人体左氧氟沙星胆汁分布研究:17例因胆系疾病行胆道探查术后留置T管的患者,分别静滴左氧氟沙星200mg、400mg和500mg。给药结束后24小时,按1h, 2h, 4h, 8h, 12h, 24h时间点留取血标本,按1小时间隔留取胆汁样本,检测左氧氟沙星浓度,了解人体左氧氟沙星胆汁分布特点。结果⑴对研究抗菌药胃内和胆汁转运、分布的动物模型中所涉及的胃液收集方法、胃黏膜剥离方法以及胃粘液层测量方法等关键实验方法和不同生物样本中左氧氟沙星HPLC检测方法进行验证,证明动物模型和HPLC检测方法具有可靠、简便的技术要求。⑵大鼠左氧氟沙星胃内转运、分布:比较左氧氟沙星50mg/kg组和左氧氟沙星100mg/kg组不同时点各部位药物浓度发现,给药后45-60min左右,胃液药物浓度逐渐高于血药浓度,不同时间点胃体、胃窦、腺胃药物浓度均高于血药浓度及前胃药物浓度,但胃体和胃窦药物浓度无差异。比较单用左氧氟沙星组和左氧氟沙星+雷贝拉唑联用组结果发现,联用雷贝拉唑组的胃液、前胃、胃体、胃窦和腺胃不同时点药物浓度均高于单用左氧氟沙星组,但统计学无显著差异。左氧氟沙星50mg/kg组、左氧氟沙星50mg/kg+雷贝拉唑组、左氧氟沙星100mg/kg组、左氧氟沙星100mg/kg+雷贝拉唑组左氧氟沙星胃内转运分数分别为2.36,2.42,2.52,2.55。⑶大鼠左氧氟沙星胆汁分布:左氧氟沙星20mg/kg,50mg/kg,100mg/kg各剂量组胆汁药位浓度Cmax分别为57.42mg/l,88.81 mg/l,137.60 mg/l。经统计分析发现,各剂量组各时点胆汁药物浓度均有差异。⑷人体左氧氟沙星胃内分布:人胃液左氧氟沙星浓度为2.26±1.32μg/ml,胃底、胃体、胃窦样本左氧氟沙星浓度分别为5.51±1.46μg/ml,9.99±4.01μg/ml,8.52±2.45μg/ml,均高于胃液左氧氟沙星浓度。⑸人体左氧氟沙星胆汁分布:左氧氟沙星200mg,400mg,500mg各剂量组胆汁药物浓度Cmax分别为11.92mg/l,16.52mg/l,20.53mg/l,经统计分析发现,各剂量组Cmax有差异。比较各剂量组各时间点胆汁药浓度,发现不同剂量组几乎在不同时间点胆汁药浓度均有差异。结论本课题通过研究大鼠左氧氟沙星胃内和胆汁转运、分布情况及其联用雷贝拉唑的影响,以及初步探讨人体左氧氟沙星胃内和胆汁分布情况,得出以下结论:⑴在大鼠体内,随给药时间延长胃液左氧氟沙星浓度高于血药浓度,提示左氧氟沙星胃内存在主动转运过程。⑵大鼠胃窦左氧氟沙星浓度高于前胃,并具有随给药剂量增大而局部浓度增大趋势,联用PPI对左氧氟沙星胃内药物浓度及分布影响较小。⑶大鼠与人胆汁内左氧氟沙星浓度较高,提示胆汁是左氧氟沙星一个重要的排泄过程。⑷在人体试验中初步发现,胃黏膜中左氧氟沙星浓度高于胃液药物浓度,其中胃窦和胃体局部浓度较高,提示左氧氟沙星可聚集于Hp特异性定植部位。

论文目录

  • 1. 英文缩略词
  • 2. 中文摘要
  • 3. 英文摘要
  • 4. 正文
  • 1) 前言
  • 2) 材料与方法
  • 3) 结果
  • 4) 讨论
  • 5) 结论
  • 6) 参考文献
  • 5. 附录
  • 6. 致谢
  • 7. 综述及参考文献
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