论文题目: 6-羟甲基-7，8-二氢喋呤磷酸化酶的分子对接和分子动力学模拟研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 化学
作者: 赵文娜
导师: 俞庆森
关键词: 羟甲基,二氢喋呤磷酸化酶,分子对接,分子动力学模拟,金属镁离子,定量构效关系,比较分子场分析,抑制剂
文献来源: 浙江大学
发表年度: 2005
论文摘要: 本论文主要围绕HPPK酶及其复合物、突变体进行了理论计算方面的研究,主要包括分子对接和动力学模拟两个部分;另外,对定量结构—活性/性质关系这一方法进行了部分改进,概述如下: 第一部分主要是使用DOCK4.0程序基于HPPK酶进行了分子对接研究。首先从受体表面的表征方法（connolly、dms）、活性部位的大小来看对对接结果的影响,发现在合适的活性部位大小,调整各种重要的参数条件下,使用connolly受体表面表征方法得到的对接结构比较稳定,而且晶体结构的重现性较好,rmsd为2.93A,接近2A,但仍没有达到2A以内,仍然没有达到进行数据库的参数标准。 然后保留活性部位的金属镁离子,加入其参数,对HPPK复合物晶体结构进行分子对接研究,以HPPK和含有金属离子Mg2+的HPPK为受体,底物HP的类似物为配体进行了分子对接,同时并考虑了活性口袋的大小。发现活性部位对对接结果有一定的影响,而金属离子Mg2+在HPPK中是主要的催化中心,通过形成配位复合物,将底物与酶结合在一起,从而使酶蛋白的构象稳定于催化活性形式,在对接中起着非常重要的作用,使晶体结构的重现性rmsd值在2A以内,加入金属镁离子的参数可以进行数据库对接。 最后使用connolly受体表面表征方法、加入金属镁离子参数等调整好的参数文件基础上进行了MDL数据库ACD3D子库的对接。发现在合适的活性口袋下金属离子的加入不仅提高了对接的准确度同时提高数据库筛选的命中率,通过对MDL/ACD3D对接结果的分析,发现对HPPK具有抑制活性的化合物的共同的结构特征,其中几个化合物有待购买后进行相应的药理测试。因此基于HPPK受体结构的合理药物设计为设计新的HPPK抑制剂提供有益的指导。 第二部分主要对HPPK及其复合物、突变体进行了动力学模拟研究。首先探讨了HPPK在溶液、加入行衡离子的水溶液环境下的动力学行为,并加入在真空环境下的计算进行对比,结果发现无论从rmsd、回旋半径、二级结构的轨
论文目录:
摘要
ABSTRACT
目录
第一章 绪论
1.1 文献综述
1.2 研究方法
1.3 本论文工作的思路
参考文献
第二章 基于HPPK的分子对接研究
2.1 引言
2.2 受体分子表面的表征
2.3 金属Mg~(2+)对基于HPPK的分子对接的影响
2.4 基于HPPK的MDL数据库对接
参考文献
第三章 HPPK在不同环境下的动力学行为
3.1 概述
3.2 研究体系及动力学模拟
3.3 常规动力学轨迹分析
3.4 重要动力学分析(Essential Dynamics analysis)
3.5 小结
参考文献
第四章 HPPK与底物复合物模型的建立
4.1 HPPK酶与底物复合物的分子动力学模拟
4.2 金属镁离子和水分子在复合物中的作用
参考文献
第五章 HPPK和突变体的动力学研究
5.1 引言
5.2 计算方法
5.3 各突变体的动力学轨迹分析
5.4 构象和相互作用分析
5.5 磷转移机理的初步探讨
5.6 小结
参考文献
第六章 定量结构-活性/性质关系
6.1 引言
6.2 结合三维静电势参数研究二取代苯的定量结构—疏水性关系
6.3 溶剂软度的理论诠释及预测
6.4 乙酰胆碱酯酶抑制剂的比较分子力场分析
6.5 α_1-AR拮抗剂DDPH类似物的比较分子力场分析
第七章 总结与展望
附录
致谢
发布时间: 2005-10-26
参考文献
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