盐酸阿比朵尔冻干粉针的研制

论文摘要

盐酸阿比朵尔是用于治疗和预防由流感病毒引起的流感和急性呼吸道感染的新型抗病毒药物。该药口服生物利用度较低,水溶性很差,目前尚未有其注射剂研制成功。本论文利用羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）对盐酸阿比朵尔进行包合增溶,以制备盐酸阿比朵尔的冻干粉针。主要进行了以下工作:制备了盐酸阿比朵尔的HP-β-CD包合物。研究了HP-β-CD对盐酸阿比朵尔的包合增溶作用;比较了可用于静脉给药的常用表面活性剂吐温-80、泊洛沙姆188（poloxamer188）和聚氧乙烯蓖麻油缩合物（Cremophoe EL）作为包合辅助增溶剂的增溶效果;考察了温度、pH值对包合作用的影响。研究表明,HP-β-CD对盐酸阿比朵尔有明显的增溶作用;poloxamer188能显著提高药物的溶解度,用作包合前的辅助增溶剂,适宜用量为1.0%（w/v）;包合物的溶解度随着温度的升高逐渐增加,选择50℃作为包合温度比较合适;在不同pH值条件下本品的溶解度随着HP-β-CD浓度的增加而呈线性增加,由此判定HP-β-CD对药物以1:1摩尔比例进行包合,在pH值4.0和5.0条件下药物溶解度增幅最大。HP-β-CD对盐酸阿比朵尔的包合可以显著提高药物的溶解度,达到了制备冻干粉针的要求。制备了盐酸阿比朵尔冻干粉针。采用电阻法测定了包合物溶液的低共熔点,摸索了包合物溶液的冻干工艺,利用热重分析和红外光谱对包合物进行了物相分析。结果表明,本品冻干制品的低共熔点为-21℃,不需添加其它辅助冻干剂,就可得到白色疏松块状冻干粉。热重和红外分析已检测不到盐酸阿比朵尔的特征峰,表明药物分子被HP-β-CD包裹得非常完整。进行了盐酸阿比朵尔冻干粉针的质量研究和稳定性研究。采用HPLC法,建立了有关物质和含量的测定方法;考察了高温、高湿、强光照射对本品的影响,进行了加速实验和长期实验;研究了冻干粉针与常有输液溶媒的配伍稳定性。研究表明,HPLC法检测有关物和含量,在0.0065mg/ml～0.5164mg/ml的浓度范围内,浓度与峰面积呈良好的线性关系,标准曲线的回归方程为A=46132C-16.197;有关物检测限为0.98ng,定量限为3.92ng;样品的平均回收率为99.81%,RSD为0.96%（n=9）;精密度实验和重复性实验的RSD分别为0.12%和0.10%;强光和高温对本品的稳定性有一定影响;加速实验和长期实验结果比较稳定;冻干粉针与0.9%氯化钠注射液、5%和10%葡萄糖注射液和5%葡萄糖氯化钠注射液共四种输液溶媒的配伍稳定性较好。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 前言
• 第一章 文献综述
• 1.1 盐酸阿比朵尔概述
• 1.1.1 化学结构和理化性质
• 1.1.2 主要药效学
• 1.1.3 毒理
• 1.1.4 动物药代动力学
• 1.1.5 临床实验
• 1.2 难溶性药物的增溶方法
• 1.2.1 调节溶液的pH 值
• 1.2.2 应用潜溶剂
• 1.2.3 包合
• 1.2.4 应用表面活性剂
• 1.2.5 乳剂系统
• 1.2.6 制成可溶性盐
• 1.2.7 加入助溶剂
• 1.3 羟丙基-β-环糊精概述
• 1.3.1 结构和性状
• 1.3.2 安全性
• 1.3.3 在药剂学上的应用
• 1.3.4 常用包合方法
• 1.4 本论文的研究内容及意义
• 第二章 盐酸阿比朵尔-HP-β-CD 包合物的制备
• 2.1 实验仪器与试剂
• 2.1.1 实验仪器
• 2.1.2 实验原料及试剂
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 剂量的选择及依据
• 2.2.2 盐酸阿比朵尔在不同溶剂中的溶解度检测
• 2.2.3 盐酸阿比朵尔酸度测定
• 2.2.4 ARB 溶液浓度的测定
• 2.2.5 包合辅助增溶剂的选择
• 2.2.6 温度对包合作用的影响
• 2.2.7 pH 值对包合作用的影响
• 2.2.8 包合物的制备
• 2.2.9 包合物的物相鉴别
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 盐酸阿比朵尔在不同溶剂中的溶解度检测
• 2.3.2 盐酸阿比朵尔酸度测定
• 2.3.3 ARB 溶液浓度的测定
• 2.3.4 包合辅助增溶剂的选择
• 2.3.5 温度对包合作用的影响
• 2.3.6 pH 值对包合作用的影响
• 2.3.7 包合工艺的确定
• 2.3.8 包合物溶液的冻干
• 2.3.9 包合物的物相鉴别
• 2.4 本章 结论
• 第三章 盐酸阿比朵尔冻干粉针的质量研究
• 3.1 仪器与材料
• 3.1.1 仪器型号、生产厂家
• 3.1.2 实验原料及试剂
• 3.2 实验方法
• 3.2.1 盐酸阿比朵尔冻干粉针的检查
• 3.2.2 含量测定
• 3.2.3 有关物质检查
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 盐酸阿比朵尔冻干粉针的检查
• 3.3.2 含量测定
• 3.3.3 有关物质
• 3.4 本章 小结
• 第四章 盐酸阿比朵尔冻干粉针的稳定性考察和配伍稳定性实验
• 4.1 仪器与材料
• 4.1.1 仪器型号、生产厂家
• 4.1.2 实验原料及试剂
• 4.2 实验方法
• 4.2.1 盐酸阿比朵尔冻干粉针影响因素考察
• 4.2.2 盐酸阿比朵尔冻干粉针加速实验
• 4.2.3 盐酸阿比朵尔冻干粉针长期实验
• 4.2.4 盐酸阿比朵尔冻干粉针的配伍稳定性实验
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 盐酸阿比朵尔冻干粉针影响因素考察
• 4.3.2 加速实验和长期实验
• 4.3.3 盐酸阿比朵尔冻干粉针的配伍稳定性实验
• 4.4 本章小结
• 第五章 全文结论与展望
• 参考文献
• 附录Ⅰ HP-β-CD 的红外吸收光谱
• 附录Ⅱ ARB 的红外吸收光谱
• 附录Ⅲ ARB 与 HP-β-CD 的物理混合物红外吸收光谱
• 附录Ⅳ ARB/HP-β-CD 包合物红外吸收光谱
• 致谢