论文摘要
为了研究p27缺失在促进皮肤生长中的作用和机制,我们利用组织病理学、免疫组织化学、Western blot方法,比较分析了同窝10周龄野生型（WT）和p27-/-小鼠的皮肤表型差异。结果显示:与WT小鼠相比,p27-/-小鼠皮肤厚度和总胶原阳性面积明显增加;Ki67阳性细胞百分率和细胞周期调控分子包括Ras、Cyclin D1、CDK2、CDK4和Rb在皮肤组织中的表达水平明显增加,而细胞周期依赖性激酶抑制因子p16和p53表达水平明显下调;血管发生相关分子包括VEGF、p-Akt和CD31在皮肤组织中的表达水平明显上调;Sonic Hedgehog（Shh）信号通路分子包括Shh、Smo、Gli2、Gli3和Bmi-1在皮肤组织中的表达水平明显上调,而Shh信号通路负性调控分子Sufu在皮肤组织中的表达水平明显下调。这些结果说明p27缺失能够通过激活Shh信号通路,促进皮肤细胞增殖和血管发生而引起皮肤肥厚。本研究结果不仅揭示了p27缺失在促进皮肤生长中的机制,而且为通过抑制p27通路,促进皮肤细胞增殖和血管发生,延缓皮肤衰老的临床研究提供了实验和理论依据。为了研究p27缺失是否促进黑色素瘤移植瘤的生长,我们通过移植黑色素瘤B16细胞到p27-/-小鼠和同窝WT小鼠皮下,建立小鼠黑色素瘤移植瘤模型,利用组织病理学、免疫组织化学、Western blot方法,比较分析同窝WT和p27-/-小鼠黑色素瘤移植瘤的表型差异。结果显示:与WT小鼠黑色素瘤移植瘤相比,p27缺失小鼠黑色素瘤移植瘤体积明显增大;Ki67阳性细胞百分率和细胞周期调控分子包括Ras、Cyclin D1、Cyclin E、CDK2、CDK4和Rb在移植瘤组织中的表达水平明显增加,而细胞周期依赖性激酶抑制因子p16和p53表达水平明显下调;血管发生相关分子包括VEGF、p-Akt和CD31在移植瘤组织中的表达水平明显上调;Shh信号通路分子包括Shh、Smo、Gli2、Gli3和Bmi-1在移植瘤组织中的表达水平明显上调,而Shh信号通路负性调控分子Sufu在移植瘤组织中的表达水平明显下调。Shh信号通路特异性拮抗剂KAAD-环杷明能够抑制黑色素瘤B16细胞的增殖,促进其凋亡。本研究结果说明,宿主p27缺失引起皮肤产生Shh增加一方面经肿瘤细胞上的Patched受体介导,激活肿瘤细胞中Shh信号通路;另一方面激活的Shh信号通路正性调节肿瘤细胞Shh蛋白表达,通过自分泌途径进一步加强肿瘤细胞自身的Shh信号通路,最终促进肿瘤细胞增殖和肿瘤组织的血管发生而加速肿瘤的生长。本研究结果不仅揭示了 p27缺失在促进肿瘤生长中的机制,而且也将为通过激活p27通路、抑制Shh信号通路,防治黑色素瘤发生发展的临床研究提供了实验和理论依据。
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