伊那普利和厄贝沙坦对卵巢切除雌性大鼠心肌肥厚的影响

论文摘要

背景:心血管疾病是导致人类死亡的主要原因之一,并且表现出明显的性别差异。绝经前女性心血管疾病发病率比同龄男性低,绝经后心血管疾病发病率明显增加。绝经以后卵巢功能下降,循环中雌激素水平下降与绝经以后心血管疾病发病率增加有关。雌激素替代疗法（ERT）在临床用于减轻绝经后症状,同时降低心血管疾病的发病率。但是最近大型的临床实验没能证实雌激素的心血管保护作用,相反却发现在治疗初期,ERT增加心血管疾病的发病危险性。雌激素对其靶组织的生物学效应通过雌激素α受体（ERα）和雌激素β受体（ERβ）两种受体介导。雌激素受体作为核受体,以雌激素-雌激素受体（ERs）复合物的形式作为转录因子调节基因表达,即基因组作用;雌激素受体或者作为膜受体,与胞内一些信号通路的相互作用,调节其他转录因子,即非基因组作用。ERs在心血管系统的内皮细胞、血管平滑肌细胞以及心肌细胞均有表达。最近有研究表明两种ERs的分布和表达均受雌激素水平的调节,但雌激素缺失的情况下,心肌组织中ERs表达如何变化并不清楚。雌激素调节血管紧张度和抑制血管平滑肌生长的效应,与雌激素调节肾素血管紧张素系统（RAS）有关。在血管平滑肌细胞,雌激素能够减少血管紧张素1型受体（AT1R）的表达,减少血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）通过AT1R介导的信号转导,雌激素的这些生物效应是通过ERs介导。血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂-伊那普利和AT1R拮抗剂-厄贝沙坦分别可以抑制AngⅡ的形成和抑制AngⅡ与AT1R结合,减少AngⅡ的生物学效应。但RAS抑制剂能否调节心肌组织中ERs的表达未见报道。目的:本实验从整体水平研究（1）雌激素缺失对压力负荷过重引起的肥厚心肌组织中ERα和ERβ表达的影响。（2）RAS抑制剂对卵巢切除大鼠左室肥厚的影响,该影响是否与其调节心肌组织中ERs的表达有关。雌激素水平下降或缺失是心肌肥厚的重要诱因,本实验将从整体水平阐明女性绝经、雌激素水平下降后,ERs表达的改变在压力负荷过重引起的心肌肥厚中所起的作用;分析ERT疗效不明确的可能机制;探讨RAS抑制剂抗心肌肥厚保护心功能作用是否与调节ERs在心肌组织中的表达有关。方法:（1）雌性成年Sprague-Dauley（SD）大鼠（8周龄）,用双侧卵巢切除术（OVX）造成体内雌激素缺失,以OVX假手术大鼠作为对照。（2）OVX术后一周进行腹主动脉缩窄术（AAC）,造成心肌压力过负荷诱导心肌肥厚,将OVX假手术合并AAC假手术大鼠设为对照1组,将OVX假手术后AAC大鼠设为对照2组。（3）AAC后三天,把OVX+AAC大鼠分成四组分别给予雌激素、伊那普利、厄贝沙坦和生理盐水治疗（心肌肥厚组）。（4）AAC术后四周通过Power-Lab 8道生理记录仪检测大鼠血流动力学指标,并经颈动脉取血检测大鼠血浆雌激素水平。（5）断头法处死大鼠,取大鼠心脏,并称出全心重、左心重,计算全心重/体重比值、左心重/全心重比值,评价是否心肌肥厚。（6）RT-PCR方法检测心肌组织中AT1R和AT2R mRNA表达的量,Western-Blot方法检测大鼠心肌组织中AT1R、AT2R、ERα和ERβ表达的变化。结果:（1）OVX未经雌激素替代的大鼠血浆雌激素水平与对照1组相比明显下降,说明雌激素缺失模型建立成功。（2）与未切除卵巢大鼠相比,OVX大鼠主动脉结扎4周后的心重/体重比值和左室重/全心重比值明显增高,说明压力过负荷模型建立成功。雌激素缺失能够促进压力过负荷诱导的心肌肥厚以及随之而来的心功能不全的发生;大鼠内源性雌激素能够防止心脏负荷过重引起的心肌肥厚;外源性雌激素不能防止卵巢切除后心脏负荷过重引起的心肌肥厚;厄贝沙坦和伊那普利能够有效的防止OVX后主动脉缩窄引起的心肌肥厚。（3）由血流动力学检测结果可见,与对照1组相比,OVX后主动脉缩窄的大鼠心脏收缩和舒张功能明显下降,给予外源性雌激素、厄贝沙坦和伊那普利能够逆转这一现象。（4）RT-PCR结果可见,OVX后主动脉缩窄大鼠AT1R表达明显增加,外源性雌激素治疗不能逆转这一现象。（5）Western-Blot结果可见,OVX后主动脉缩窄大鼠两种ERs表达均下降,给予雌激素、厄贝沙坦和伊那普利后ERα表达进一步下降,ERβ表达增加。结论:（1）雌激素缺失促进主动脉缩窄引起的心肌肥厚以及心功能不全的发生,内源性雌激素能够防止心肌肥厚,保护心功能。（2）OVX后两种ERs表达改变,导致外源性雌激素不能完全替代内源性雌激素防止心肌肥厚,保护心功能。（3）厄贝沙坦和伊那普利抑制AngⅡ对心血管的效应,同时,调节ERs在心肌组织中的表达,从而有效的防止OVX后主动脉缩窄引起的心肌肥厚和心功能不全的发生。

论文目录

英文缩写与缩略语

中文摘要

英文摘要

前言

参考文献

第一部分伊那普利和厄贝沙坦改善卵巢切除及腹主动脉缩窄后雌性大鼠心功能

引言

一、材料与方法

二、实验结果

三、讨论

四、参考文献

第二部分 RAS抑制剂影响卵巢切除后雌性大鼠心肌组织中雌激素受体表达

前言