论文摘要
吡唑环是很多天然化合物和合成药物中的核心结构单元。作为杂环化合物中的一个重要分支,吡唑类杂环化合物因其具有广泛的生物活性而倍受关注,研究表明吡唑类化合物具有抗高血糖、消炎、止痛、退热、抑菌、杀菌、抗癌、抗凝血剂等药理活性。近年来,研究合成一系列不同基团修饰的吡唑衍生物进而筛选具有高效抗肿瘤生物活性的药物,是广大科研人员热衷的研究热点之一。本研究的主要目的是合成一系列新型吡唑衍生物,评价其潜在的生物活性,探讨其构效关系,筛选人肺癌A549细胞凋亡诱导剂。本研究的工作包括以下四个部分:1.以合成的1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯衍生物3（3a-3i）为原料,与水合肼反应合成1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物4（4a-4i）,收率为72-93%。产物结构由1H NMR、IR及MS进行了表征,并通过X-射线衍射分析测定了化合物3a、3c、3d、3e及4b、4f的晶体结构。2.在合成1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物4（4a-4i）的基础上,对其生物活性进行了研究,并探讨其构效关系（SAR）。生物活性实验的结果表明,在20-80μM浓度范围内4b-4f以及4h均能有效的抑制A549细胞的增殖。其中,4b、4e和4h效果更显著。构效关系研究表明,化合物4a-4i的活性与苯环上取代基的类型有关。叔丁基取代的4b、4e和4h显示出更高的抑制活性。3.以合成的1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物4（4a-4i）为原料,与相应的芳香醛（a-d）反应制得1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物Ⅱ（1-20）,收率82-98%,产物的结构均由1H NMR、IR、及MS进行了表征,并通过X-射线衍射分析测定了化合物16的晶体结构。4.在合成1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物Ⅱ（1-20）的基础上,对其生物活性进行了研究,探讨其构效关系（SAR）。生物活性实验的结果表明,化合物Ⅱ（1-20）除了化合物1、5、7、9和11外,均对A549细胞的增殖具有抑制活性,其效果具有浓度依赖性和时间依赖性。构效关系研究表明,其抗癌活性与取代基团Ar的种类有很大的关联。b取代的吡唑酰腙化合物4,8,12和15-20能够更有效抑制A549细胞增殖。结构中的邻位羟基对酰腙的抗癌活性至关重要。总之,本论文合成了1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰肼衍生物4（4a-4i）和1-芳甲基-3-芳基-1H-吡唑-5-碳酰腙衍生物Ⅱ（1-20）两个系列的吡唑衍生物,评价了这两个系列的吡唑衍生物的生物活性,探讨了两个系列的吡唑衍生物的构效关系（SAR）,初步研究了两大系列的吡唑衍生物的亲酯性预测值与抗肿瘤增殖活性的关系,为研究药物诱导肿瘤细胞凋亡的作用机制,发现新的抗肿瘤药物奠定了基础。
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