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阿霉素糖脂聚合物胶团抗肿瘤药效学研究

2020-12-09阅读(252)

阿霉素糖脂聚合物胶团抗肿瘤药效学研究

论文摘要

聚合物胶团一般由两亲性共聚物分子在水性介质中自聚集而成,是一种具有广阔前景的新型靶向给药系统。本课题以壳聚糖为原料,通过生物酶降解,得到分子量为18KDa的壳寡糖。以碳二亚胺为交联偶合剂,合成得到两亲性壳寡糖硬脂酸聚合物（CSO-SA）,氨基取代度为6.47±0.60%。CSO-SA聚合物能够在水性介质中自聚集形成胶团,其临界胶团浓度为140μg/mL。1mg/mL CSO-SA聚合物胶团的数均平均粒径为32.7±0.1nm,表面电位为51.5±1.0mV。以碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺为催化剂,顺乌头酸为链桥,将阿霉素键合到CSO-SA聚合物上,得到阿霉素糖脂聚合物（DOX-CSO-SA）,并进行理化性质考察。体外释放结果表明,DOX-CSO-SA聚合物胶团的药物释放具有pH敏感性,释放介质的pH越低,药物释放越快。细胞水平药效学结果显示,DOX-CSO-SA聚合物胶团在不同pH的培养液下表现出不同的细胞毒性,pH的降低在一定范围内可以提高DOX-CSO-SA聚合物胶团的细胞毒性;DOX-CSO-SA聚合物胶团可以有效逆转MCF-7/Adr细胞的耐药性,逆转耐药倍数在4～10之间。动物体内脏器组织分布结果显示,DOX-CSO-SA聚合物胶团在肿瘤组织有大量聚集。动物药效学结果显示,DOX-CSO-SA聚合物胶团能够在保持药效的同时,提高动物对药物的耐受性。以DOX-CSO-SA聚合物胶团为药物载体,研究其载药性能。研究结果显示,DOX-CSO-SA聚合物胶团的载药能力较CSO-SA聚合物胶团强。DOX-CSO-SA聚合物胶团物理包裹药物后（DOX-CSO-SA/DOX）,平均粒径减小。体外释放结果表明,DOX-CSO-SA/DOX载药胶团呈现良好的药物缓控释特征。体外药效学研究表明,DOX-CSO-SA聚合物胶团进一步进行物理包裹药物可以提高细胞毒性。

论文目录

  • 致谢
  • 中文摘要
  • 英文摘要
  • 引言
  • 1 壳寡糖硬脂酸聚合物的合成及其理化性质研究
  • 1.1 试剂与仪器
  • 1.1.1 试剂
  • 1.1.2 仪器
  • 1.2 实验方法
  • 1.2.1 壳寡糖的制备及分子量测定
  • 1.2.2 壳寡糖硬脂酸聚合物的合成
  • 1.2.3 壳寡糖硬脂酸聚合物的理化性质研究
  • 1.3 结果与讨论
  • 1.3.1 壳寡糖硬脂酸聚合物的合成与结构确证
  • 1.3.2 壳寡糖硬脂酸聚合物的氨基取代度
  • 1.3.3 壳寡糖硬脂酸聚合物的临界胶团浓度
  • 1.3.4 壳寡糖硬脂酸聚合物胶团的粒径与表面电位
  • 1.3.5 壳寡糖硬脂酸聚合物胶团的原子力显微镜和透射电子显微镜观察
  • 1.4 小结
  • 2 阿霉素糖脂聚合物的合成及其理化性质研究
  • 2.1 试剂与仪器
  • 2.1.1 试剂
  • 2.1.2 仪器
  • 2.2 实验方法
  • 2.2.1 顺乌头酸-阿霉素中间体的合成
  • 2.2.2 阿霉素糖脂聚合物的合成
  • 2.2.3 顺乌头酸-阿霉素中间体和阿霉素糖脂聚合物的结构确证
  • 2.2.4 阿霉素糖脂聚合物的理化性质研究
  • 2.2.5 阿霉素糖脂聚合物胶团的药物释放动力学研究
  • 2.3 结果与讨论
  • 2.3.1 阿霉素糖脂聚合物的合成与结构确证
  • 2.3.2 阿霉素糖脂聚合物药物含量确定
  • 2.3.3 阿霉素糖脂聚合物的临界胶团浓度
  • 2.3.4 阿霉素糖脂聚合物胶团的粒径与表面电位
  • 2.3.5 阿霉素糖脂聚合物胶团的原子力显微镜和透射电子显微镜观察
  • 2.3.6 阿霉素糖脂聚合物胶团的药物释放动力学
  • 2.4 小结
  • 3 阿霉素糖脂聚合物胶团抗肿瘤药效学研究
  • 3.1 试剂与仪器
  • 3.1.1 试剂
  • 3.1.2 仪器
  • 3.2 实验方法
  • 3.2.1 细胞培养
  • 3.2.2 荷瘤裸鼠模型建立
  • 3.2.3 阿霉素糖脂聚合物胶团的荧光标记
  • 3.2.4 阿霉素糖脂聚合物胶团细胞内分布研究
  • 3.2.5 阿霉素糖脂聚合物胶团逆转耐药研究
  • 3.2.6 阿霉素糖脂聚合物胶团的pH敏感性细胞药效研究
  • 3.2.7 阿霉素糖脂聚合物胶团的体内分布研究
  • 3.2.8 阿霉素糖脂聚合物胶团的荷QGY肿瘤模型动物药效学研究
  • 3.3 结果与讨论
  • 3.3.1 阿霉素糖脂聚合物胶团的细胞内分布
  • 3.3.2 阿霉素糖脂聚合物胶团的逆转肿瘤细胞耐药性
  • 3.3.3 培养液pH值对阿霉素糖脂聚合物胶团细胞毒性的影响
  • 3.3.4 阿霉素糖脂聚合物胶团的模型动物组织脏器分布
  • 3.3.5 阿霉素糖脂聚合物胶团的模型动物药效学
  • 3.4 小结
  • 4 阿霉素糖脂聚合物作为药物载体的抗肿瘤药效学研究
  • 4.1 试剂与仪器
  • 4.1.1 试剂
  • 4.1.2 仪器
  • 4.2 实验方法
  • 4.2.1 阿霉素糖脂聚合物载药胶团的制备
  • 4.2.2 阿霉素糖脂聚合物载药胶团包封率和载药量的测定
  • 4.2.3 阿霉素糖脂聚合物载药胶团粒径与表面电位测定
  • 4.2.4 阿霉素糖脂聚合物载药胶团的药物释放动力学研究
  • 4.2.5 阿霉素糖脂聚合物载药胶团细胞药效学研究
  • 4.3 结果与讨论
  • 4.3.1 阿霉素糖脂聚合物载药胶团的制备
  • 4.3.2 阿霉素糖脂聚合物载药胶团包封率和载药量
  • 4.3.3 阿霉素糖脂聚合物粒径与表面电位
  • 4.3.4 阿霉素糖脂聚合物载药胶团的药物释放动力学
  • 4.3.5 阿霉素糖脂聚合物载药胶团细胞药效学
  • 4.4 小结
  • 结论
  • 参考文献
  • 综述
  • 作者简历

    • 相关论文文献

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