匹伐他汀钙对高胆固醇血症患者血管内皮功能的影响及其抗氧化应激作用的研究

论文摘要

研究背景流行病学研究表明,血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇升高是缺血性心脑血管疾病的独立危险因素之一。血管内皮功能障碍是高胆固醇血症引起动脉粥样硬化的始动因素和中心环节,在此过程中氧化应激发挥重要作用。高胆固醇可促进活性氧产生,加重氧化应激,加剧血管内皮损伤和功能障碍；血管内皮损伤和功能障碍可使内皮下脂质沉积和氧自由基大量释放,进一步损伤血管内皮,如此形成恶性循环,促进动脉粥样硬化的发生和发展。因此,逆转氧化应激,早期发现并改善血管内皮功能障碍是预防高胆固醇血症患者早发心血管事件的重要目标。业已证实,他汀类药物可明显降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平,且显著降低冠心病发病率、心血管病死亡率乃至全因死亡率,因此在临床上得到广泛应用。除此之外,该类药物还可通过抗炎、抗氧化应激反应、改善血管内皮功能并稳定动脉粥样斑块等机制对动脉粥样硬化病变发挥有益影响。因此,他汀类药物的多效性在延缓动脉粥样硬化进展、减少心血管事件发生中的地位日益得到重视。匹伐他汀钙是一种新型降脂药,因其良好降胆固醇作用而被称为“超级他汀类药物”。由于匹伐他汀钙在体内仅有少量经肝药酶CYP2C9代谢,故与其他药物发生不良反应的可能性也较小。近年来国内对匹伐他汀的安全性和疗效已有相关报道,迄今为止,该药能否改善高胆固醇血症患者内皮功能,其可能机制是什么,目前,国内外尚缺乏这方面的研究。鉴于以上问题,构成本研究的设计思路和研究目的。研究目的（1）应用超声技术观察高胆固醇血症患者血管内皮功能的改变；（2）观察高胆固醇血症患者氧化应激水平（血清gp91phox,血浆8-表氧-异前列腺素2α）的改变；探讨其与内皮依赖性血管舒张功能改变之间的关系；（3）评价匹伐他汀钙对高胆固醇血症患者血管内皮功能和氧化应激的作用；（4）探讨匹伐他汀钙改善高胆固醇血症患者内皮功能的可能机制。研究对象和方法根据入选排除标准,选取山东大学齐鲁医院住院及门诊高胆固醇血症患者40例,按服用匹伐他汀钙剂量不同随机双盲分组。其中lmg剂量组20例（男性5例,女性15例,平均年龄55.20±8.35岁）,2mg剂量组20例（男性9例,女性11例,平均年龄57.56±6.09岁）。两个剂量组分别有2人在随访期失访,共完成36例。治疗后lmg剂量组18例（男性3例,女性15例,平均年龄56.00±7.85岁）,2mg剂量组18例（男性7例,女性11例,平均年龄57.79±6.46岁）。选取30例正常人作为对照（年龄和性别均与病例组匹配,男性14例,女性16例,平均年龄54.94±6.90岁）。对所有参与者进行体格检查,测量身高、体重、腰围、臀围和血压等,并询问既往史、用药史、家族史等。对照组和高胆固醇血症患者治疗前后,均经隔夜禁食12-14小时,次日清晨抽取空腹肘静脉血,测定临床生化指标,氧化应激标志物（血浆8—表氧—异前列腺素F2α,EIA方法；血清gp91phox, ELISA方法）。采用Sequia 512彩色多普勒超声诊断仪,应用高分辩率外周血管超声技术,检测高胆固醇血症患者肱动脉血流介导性舒张功能（FMD）以此评价其内皮功能。结果（1）对照组、高胆固醇血症患者治疗前后临床特征比较与对照组相比,lmg剂量组治疗前体重指数、臀围和平均动脉压均明显升高（P<0.05-0.001）；与对照组相比,2mg剂量组治疗前体重指数、臀围、收缩压、舒张压、脉压和平均动脉压均明显升高（P<0.05-0.001）；余指标差异无统计学意义（P>0.05,表1）。（2）对照组、高胆固醇血症患者治疗前后肱动脉超声指标比较与对照组相比,lmg剂量组治疗前△D、FMD、△V、△V （%）均明显降低（P<0.05-0.001）；与对照组相比,2mg剂量组治疗前△D、FMD、△V、△V（%）均明显降低（P<0.01～0.001）。与治疗前相比,lmg或2mg剂量组治疗后FMD、△V、△V（%）均显著改善（P均<0.05-0.001）；治疗后两个剂量组之间上述指标差异均无统计学意义（P<0.05,表2）。（3）对照组、高胆固醇血症患者治疗前后氧化应激指标的比较与对照组相比,lmg剂量组治疗前gp91phox和8-iso-PGF2a显著升高（P<0.05-0.001）；与对照组相比,2mg剂量组治疗前gp91phox、8-iso-PGF2a亦显著升高（P<0.05～0.001）。与治疗前相比,lmg或2mg剂量组治疗后8-iso-PGF2a和gp91phox显著降低（P均<0.05-0.001）。治疗后两个剂量组之间上述指标差异均无统计学意义（P>0.05,表3）。（4）对照组、高胆固醇血症患者治疗前后生化指标的比较与对照组相比,lmg剂量组治疗前总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、血糖、总蛋白、白蛋白、球蛋白、尿素氮均显著升高（P<0.05-0.001）；与对照组相比,2mg剂量组治疗前总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、血糖、总蛋白、白蛋白、球蛋白、ALT、AST、r-GGT、Cr亦显著升高（P<0.05-0.001）。与治疗前相比,lmg或2mg剂量组治疗后总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯显著降低（P均<0.05-0.001）；余指标差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后两个剂量组之间上述指标差异均无统计学意义（P>0.05,表4）。（5）FMD多元线性回归结果①FMD多元线性回归方程如下：FMD=2.109×HC-1.210×BMI,臀围（P=0.000）和体重指数（P=0.012）进入回归方程,表明FMD与臀围、体重指数之间存在数量依存关系。②FMD多元线性回归方程如下：FMD=1.420×TP-0.539×TC,总蛋白（P=0.000）和总胆固醇（P=0.004）进入回归方程,表明与FMD与总蛋白、总胆固醇之间存在数量依存关系。（6） gp91phox多元线性回归结果①gp91phox多元线性回归方程如下：gp91phox=0.473×Age+0.504×BMI,年龄（P=0.000）和体重指数（P=0.000）进入回归方程,表明gp91phox与年龄、体重指数之间存在数量依存关系。②gp91phox多元线性回归方程如下：gp91phox=0.418×Age+0.556×BMI年龄（P=0.014）和腰臀比（P=0.001）进入回归方程,表明gp91phox与年龄、腰臀比之间存在数量依存关系。③gp91phox多元线性回归方程如下：gp91phox=0.464×LDL+0.527×FBG,低密度脂蛋白（P=0.014）和空腹血糖（P=0.001）进入回归方程,表明gp91phox与低密度脂蛋白、空腹血糖之间存在数量依存关系。（7） 8-iso-PGF2a多元线性回归结果①8-iso-PGF2a多元线性回归方程如下：8-iso-PGF2a=0.704×WHR,腰臀比（P=-0.000）进入回归方程,表明8-iso-PGF2a与腰臀比之间存在数量依存关系。②8-iso-PGF2a多元线性回归方程如下：8-iso-PGF2a=0.699×Age,年龄（P=0.000）进入回归方程,表明8-iso-PGF2a与年龄之间存在数量依存关系。③8-iso-PGF2a多元线性回归方程如下：8-iso-PGF2a=0.714×LDL,低密度脂蛋白（P=0.000）进入回归方程,表明8-iso-PGF2a与低密度脂蛋白之间存在数量依存关系。（8）血脂和FMD的偏相关分析各危险因素和FMD的相关分析结果显示,体重指数、总胆固醇、低密度脂蛋白与FMD相关。控制年龄、体重指数、性别、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压、血糖、药物的影响,总胆固醇（r=-0.228,P=0.027）、低密度脂蛋白（r=-0.309,P=-0.002）仍与FMD相关；控制年龄、性别、腰臀比、吸烟、饮酒收缩压、舒张压、血糖、药物的影响,总胆固醇（r=-0.243,P=0.018）、低密度脂蛋白（r=-0.292,P=0.004）仍与FMD相关。这一结果提示：总胆固醇、低密度脂蛋白是FMD的独立危险因素。（9）血脂和gp91phox的偏相关分析各危险因素和gp91phox的相关分析结果显示,总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯与gp91phox相关。控制年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压、血糖影响,总胆固醇（r=0.386,P=0.000）、低密度脂蛋白（r=0.423,P=0.000）、甘油三酯（r=0.271,P=0.008）仍与gp91phox相关；控制年龄、性别、腰臀比、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压、血糖影响,总胆固醇（r=0.330,P=0.001）、低密度脂蛋白（r=0.267,P=0.009）、甘油三酯（r=0.232,P=-0.024）仍与gp91phox相关。这一结果提示：总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯是gp91phox的独立危险因素。（10）血脂和8-iso-PGF2α的偏相关分析各危险因素和gp91phox的相关分析结果显示：总胆固醇、低密度脂蛋白与8-iso-PGF2α相关。控制年龄、性别、体重指数、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压、血糖影响后,低密度脂蛋白（r=0.236,P=-0.024）仍与8-iso-PGF2α相关；控制年龄、性别、腰臀比、吸烟、饮酒、收缩压、舒张压、血糖影响后,低密度脂蛋白（r=0.237,P=0.024）仍与8-iso-PGF2α相关。这一结果提示：低密度脂蛋白是8-iso-PGF2α的独立危险因素。（11）协方差分析结果①控制年龄、体重、体重指数、腰臀比、收缩压、舒张压、空腹血糖、吸烟和饮酒后,高胆固醇血症患者FMD、血清gp91phox差异无统计学意义（P均>0.05）,但氧化应激指标血浆8-iso-PGF2α（P=0.048）差异有统计学意义。这一结果说明上述危险因素能够增加该类患者氧化应激水平,但是对其内皮功能影响不大。②控制总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白后,高胆固醇血症患者FMD、gp91phox和8-iso-PGF2α差异均有统计学意义（P均<0.05）,这一结果提示胆固醇升高是影响高胆固醇血症患者内皮功能受损的重要危险因素,而胆固醇升高也与氧化应激水平升高密切相关；同时也说明匹伐他汀钙能明显降低氧化应激水平和显著改善内皮功能。③同时控制上述危险因素和血脂四项,FMD差异仍有统计学意义,且P=0.009,但氧化应激指标gp91phox和8-iso-PGF2α差异均无统计学意义（P=-0.077,P=0.089）。这一研究结果提示：上述危险因素对高胆固醇血症内皮功能的影响与胆固醇有协同作用,使的危险性增加,而胆固醇的升高则是氧化应激水平增高的主要原因。结论（1）高胆固醇血症患者FMD降低,表明该类患者血管内皮功能明显受损；（2）高胆固醇血症患者血浆8-iso-PGF2α和血清gp91phox明显升高,表明该类患者氧化应激水平明显升高；（3）治疗8周后,高胆固醇血症患者血浆8-iso-PGF2a和血清gp91phox明显降低,FMD明显升高,表明匹伐他汀钙具有抗氧化应激,保护血管内皮功能的作用；（4）抗氧化应激机制是匹伐他汀钙改善高胆固醇血症血内皮功能的重要机制。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 结论
• 附表
• 附图
• 参考文献
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表的论文
• 外文论文
• Abstract
• Materials and Methods
• Statisiteal analysis
• Diseussion
• Acnkowledgements
• Reference
• 学位论文评阅及答辩情况表