论文题目: 4，5-二芳基恶唑类非甾体抗炎药物的设计、合成及其生物活性的研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 生物化学与分子生物学
作者: 周小平
导师: 杨晓虹
关键词: 非甾体抗炎药,恶唑,合成,抗炎,镇痛
文献来源: 吉林大学
发表年度: 2005
论文摘要: 本文以4,5-二芳基恶唑类非甾体抗炎药(NSAIDs)奥沙普秦(Oxaprozin)为先导化合物,利用生物电子等排原理及4,5-二芳基恶唑类NSAIDs 的构效关系及NSAIDs 的作用机制,采用与环氧化酶分子对接的方法,辅助设计了3 类新化合物,从中筛选出新化合物3-〔4-(4-氟苯基)-5-(4-氨基磺酰基-3-氟苯基)恶唑-2-基〕丙酸(NC-2142)进行合成,并合成得到七个新的重要中间体,同时也对NC-2142 的合成工艺进行了考察。经药理实验证明NC-2142 对二甲苯、蛋清、角叉菜胶等所致急性炎症均有明显的抑制作用,对小鼠扭体法及热板法致痛也具有明显的抑制作用。由此表明,NC-2142 是一个具有较强的抗炎和镇痛作用且极具开发价值的新化合物。这为进一步研究高效、低毒的新型NSAIDs 提供了一个新的研究方法。
论文目录:
第一章 前言
1.1 非甾体抗炎药概述
1.2 非甾体抗炎药的作用机制
1.3 非甾体抗炎药的分类
1.4 COX 的研究概述
1.4.1 COX-1 与COX-2 的发展历程
1.4.2 COX-2 的基因结构
1.4.3 COX-2 基因表达的诱导
1.4.4 COX-2 基因表达的调控
1.4.5 COX-2 的结构与分布
1.5 COX-2 抑制剂的研究概述
1.5.1 COX-2 抑制剂的作用机制
1.5.2 COX-2 抑制剂的分类
1.5.3 二芳基或芳基杂环芳基醚和硫醚类化合物
1.5.4 邻二芳基取代杂环类化合物
1.5.4.1 吡唑类衍生物的研究概述
1.5.4.1.1 1,5-二芳基吡唑类化合物的研究概述
1.5.4.1.1.1 N-1 位侧链的化学结构修饰
1.5.4.1.1.2 C-3 位侧链的化学结构修饰
1.5.4.1.1.3 C-5 位侧链的化学结构修饰
1.5.4.1.2 1,3-二芳基吡唑类的化学结构修饰
1.5.4.1.3 稠杂环吡唑衍生物的化学结构修饰
1.5.4.2 呋喃酮类衍生物的研究概述
1.5.4.2.1 C-3 位侧链的化学结构修饰
1.5.4.2.2 C-4 位侧链的化学结构修饰
1.5.4.2.3 C-5 位侧链的化学结构修饰
1.5.4.2.4 C-5 位中央呋喃酮环的化学结构修饰
1.5.4.3 噁唑和异噁唑类衍生物的研究概述
1.5.4.3.1 噁唑类衍生物的化学结构修饰
1.5.4.3.2 异噁唑类衍生物的化学结构修饰
1.5.4.3.2.1 3,4-二苯基异噁唑类衍生物的结构修饰
1.5.4.3.2.2 4,5-二苯基异噁唑类衍生物的结构修饰
1.5.4.3.3 3,4-二苯基噁唑酮类衍生物化学结构修饰
1.5.5 传统NSAIDs 的化学结构修饰概述
1.5.6 天然存在的选择性COX-2抑制剂及其衍生物
1.6 COX-3 的研究概况
1.7 NO-释放型非甾体抗炎药
1.8 COX/5-LO 双重抑制剂
1.9 NSAIDs 对其它疾病的治疗作用
1.9.1 肿瘤
1.9.2 阿尔茨海默病
1.10 NSAIDs 的副作用
1.10.1 胃肠系统损害
1.10.2 肾脏损害
1.10.3 其他
1.11 NSAIDs 的前景展望
第二章 目标化合物的设计
2.1 分子对接的理论基础
2.2 分子动力学模拟方法
2.3 分子模拟计算中的几种数理方法
2.4 设计思想
2.5 COX-2 选择性抑制剂的筛选
2.5.1 分子对接
2.5.2 结果与讨论
2.5.3 结论
第三章 合成路线的选择与设计
3.1 NC-2142 合成路线的选择与设计
3.2 主要原料α-(3-氟苯基)-4-氟苯乙酮合成路线的选择与设计
第四章 实验结果与讨论
4.1 NC-2142 的量子化学计算
4.1.1 计算方法
4.1.2 结果与讨论
4.1.2.1 几何结构
4.1.2.2 Mulliken 电荷布居分析
4.2 化学合成
4.3 生物活性研究
4.3.1 镇痛作用
4.3.2 抗炎作用
4.3.3 讨论
第五章 实验部分
5.1 化学实验部分
5.1.1 实验材料
5.1.2 化学合成
5.1.2.1 NC-2142 的合成
5.1.2.2 中间体93 其它合成方法
5.2 药理实验部分
5.2.1 实验材料
5.2.2 实验方法
第六章结论
参考文献
附图
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致谢
中文摘要
Abstract
发布时间: 2005-08-26
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