论文摘要
目的观察神经调节素-1β（Neuregulin-1β，NRG-1β）对大鼠大脑中动脉缺血（MCAO）性损伤的预防和治疗作用，探讨MCAO的病理生理学机制及NRG-1β治疗的最佳时机和神经保护作用。方法成年健康Wistar大鼠475只，随机分为假手术组、对照组、预处理组、治疗组。应用线栓法建立MCAO模型，经左颈外-颈内动脉单剂量注射NRG-1β干预治疗。Longa法进行神经功能学评分，干湿重法测量脑组织含水量，氯化三苯基四氮唑（TTC）染色法测定脑梗塞体积，TUNEL法检测细胞凋亡，免疫组化、免疫荧光双标法、免疫印迹及RT-PCR等检测AQP-4、Erg-1、STAT-3、GFAP、MMP-9、NSE、XIAP和Smac等蛋白及其mRNA表达水平的变化。结果①模型建立后，对照组大鼠均出现神经功能缺失症状，脑组织含水量和脑梗塞体积增大，NRG-1β预处理及治疗能明显改善大鼠神经功能缺损症状，减少脑组织含水量及脑梗死体积。②缺血再灌注能诱导神经细胞凋亡，减少抗凋亡蛋白XIAP的水平，增加凋亡蛋白Smac的表达；NRG-1β预处理能减少大鼠缺血脑组织细胞凋亡数，明显增加抗凋亡蛋白、减少促凋亡蛋白的表达水平、均衡抗凋亡蛋白（XIAP）／促凋亡蛋白（Smac）的表达水平、促进某些及早基因（Erg-1）的表达、有效抑制脑损伤后炎症反应的发生发展；与对照组相比存在显著差别（P＜0．05）。③缺血后24 h内给NRG-1β干预均能减少大鼠缺血脑组织细胞凋亡数，抑制脑损伤后炎症反应，尤其以缺血1h给药效果最好。NRG-1β的神经保护作用至少持续至给药后24 h。④随着缺血时间的延长，对照组脑组织AQP-4、STAT-3、GFAP、MMP-9、NSE等蛋白的表达水平有不同程度的增加；NRG-1β治疗在一定时间内能增加AQP-4、STAT-3、GFAP和NSE的表达水平，减少MMP-9蛋白的表达量。结论①NRG-1β预处理能诱发机体产生缺血性耐受，有效保护缺血脑组织继发性损伤；②NRG-1β对大鼠脑缺血再灌注损伤有积极的保护作用，缺血24 h内给药均可减轻脑损伤程度，缺血1 h给药可能是其最佳治疗时间窗，这种神经保护作用至少持续至给药后24 h。③NRG-1β的神经保护作用可能是通过激活某些及早基因、结合并活化其特异性受体、抑制凋亡途径中的多个环节、减少脑缺血再灌注后炎症反应的发生发展、诱导胶质细胞反应，改善神经元生存环境而实现的。④NRG-1β作为一种新型神经保护剂，可能对缺血性卒中患者有积极的治疗作用。
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