抗菌药物莫西沙星的合成

论文摘要

莫西沙星是一种新型的氟喹诺酮类药物，具有广谱的抗菌活性，它既保留了抗革兰氏阴性需氧菌的高活性，又对厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌等有强的抗菌活性，尤其对金色链霉菌、肠球菌和大肠杆菌等对抗生素有耐药性的菌株特别有效，其活性等于或高于目前使用的本类药物如氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星和曲伐沙星。同时莫西沙星具有良好的药代动力学特征，细菌耐药性低，安全性高。因此作为优良的抗菌新药，其应用前景十分广阔，市场潜力十分巨大。本文重点研究了莫西沙星7位支链——（S，S）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成，并用硼鳌合物法合成莫西沙星。对莫西沙星及其中间体进行了元素分析，并用红外吸收光谱、核磁共振光谱等进行了表征，结果表明各产物的化学结构与目标产物相同。通过考察各步反应的影响因素，得到了最佳工艺条件，具体如下：（1）选用二嗯烷作溶剂，以喹啉酸酐、苄胺为原料，经酰胺化合成N-苄基吡啶-2，3-二甲酰亚胺。通过考察影响收率的因素如原料配比、脱水剂乙酸酐用量、溶剂用量、酰胺化时间、酰亚胺化时间、温度，得出了最佳合成工艺条件，收率可达91.8％。（2）对于8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成，与文献中的方法相比，将两步加氢还原简化为一步，只用Pd／C作催化剂来合成，不仅简化了工艺过程，还将反应时间缩短了一半以上，大大提高了生产效率，取得了较好的实验结果，收率较高，达到了预期的目标；并且对影响收率的主要因素进行了考察，确定了最佳工艺条件，收率可达86.3％。（3）采用优良还原剂氢化铝锂对8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮双杂环[4.3.0]壬烷进行还原，得到产物8-苄基-2，8-二氮双杂环[4.3.0]壬烷，通过单因素试验法对影响收率的主要因素进行了考察，确定了最佳工艺条件，收率可达93.7％。（4）运用了均匀设计对消旋体8-苄基-2，8-二氮双杂环[4.3.0]壬烷进行拆分，通过对数据的回归分析得出模型，用模型去预报收率，并用实验加以验证，得出了拆分的适宜条件，收率可达76.3％。（5）采用氢化脱苄的方法合成了（S，S）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，对影响收率的各个因素进行了考察，得出了最佳条件，收率可达90.5％。（6）采用先将母核与硼酸乙酯鳌合得到鳌合物，再与支链亲核取代的方法合成莫西沙星，同时对影响莫西沙星合成的主要因素进行了考察，得出了最佳工艺条件，收率达到80.5％。通过实验，得到一条合成抗菌药物莫西沙星的路线，总收率达到41.2％，为实现工业化生产奠定了基础。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 综述
• 1.1 喹诺酮类药物概述
• 1.1.1 喹诺酮类药物简介
• 1.1.2 喹诺酮类药物发展史
• 1.1.3 我国喹诺酮类药物的发展现状
• 1.1.4 喹诺酮类药物的构效关系
• 1.2 莫西沙星的简介
• 1.2.1 莫西沙星名称与结构
• 1.2.2 莫西沙星的优点
• 1.2.3 莫西沙星的构效关系
• 1.2.4 莫西沙星支链的合成方法
• 1.2.5 莫西沙星母核的合成方法
• 1.2.6 莫西沙星的合成方法
• 1.3 选题的目的与意义
• 1.3.1 市场需求巨大
• 1.3.2 抗菌谱广
• 1.4 本文拟采用的合成路线
• 第二章 N-苄基吡啶-2，3-二甲酰亚胺的合成
• 2.1 实验部分
• 2.1.1 实验药品及仪器
• 2.1.2 实验步骤
• 2.1.3 反应机理
• 2.1.4 产物结构鉴定
• 2.2 结果与讨论
• 2.2.1 原料配比对产物收率的影响
• 2.2.2 喹啉酸酐酰胺化时间
• 2O）用量对产物收率的影响'>2.2.3 脱水剂乙酸酐（Ac₂O）用量对产物收率的影响
• 2.2.4 喹啉酸酐酰亚胺化时间对产物收率的影响
• 2.2.5 喹啉酸酐酰亚胺化温度对产物收率的影响
• 2.2.6 溶剂用量对产物收率的影响
• 2.3 结论
• 第三章 8-苄基-7，9-二氧代-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 实验药品及仪器
• 3.1.2 实验步骤
• 3.1.3 反应机理
• 3.1.4 产物结构鉴定
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 溶剂种类与用量对产物收率的影响
• 3.2.2 催化剂用量对产物收率的影响
• 3.2.3 反应温度对产物收率的影响
• 3.2.4 反应时间对产物收率的影响
• 3.3 结论
• 第四章 8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成
• 4.1 实验部分
• 4.1.1 实验药品及仪器
• 4.1.2 实验步骤
• 4.1.3 产物结构鉴定
• 4.2 结果与讨论
• 4.2.1 溶剂对产物收率的影响
• 4.2.2 原料配比对产物收率的影响
• 4.2.3 反应时间对产物收率的影响
• 4.3 结论
• 第五章 （S，S）-8-苄基-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成
• 5.1 引言
• 5.1.1 手性化合物
• 5.1.2 均匀设计
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 实验药品及仪器
• 5.2.2 实验步骤
• 5.2.3 反应机理
• 5.2.4 产物结构鉴定
• 5.3 试验设计
• 5.3.1 均匀设计试验方案及结果
• 5.3.2 数学模型的选择
• 5.3.3 预报与验证
• 5.3.4 结果与讨论
• 5.4 结论
• 第六章 （S，S）-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的合成
• 6.1 实验部分
• 6.1.1 实验药品及仪器
• 6.1.2 实验步骤
• 6.1.3 反应原理
• 6.1.4 产物结构鉴定
• 6.2 结果与讨论
• 6.2.1 反应温度对产物收率的影响
• 6.2.2 反应时间对产物收率的影响
• 6.2.3 催化剂用量对产物收率的影响
• 6.3 结论
• 第七章 莫西沙星的合成
• 7.1 实验部分
• 7.1.1 实验药品及仪器
• 7.1.2 实验步骤
• 7.1.3 反应机理
• 7.1.4 产物结构鉴定
• 7.2 结果与讨论
• 7.2.1 鳌合物的合成讨论
• 7.2.2 莫西沙星的合成讨论
• 7.3 结论
• 第八章 结论与建议
• 8.1 主要结论
• 8.2 建议
• 参考文献
• 附图
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表的论文