论文摘要
Zonk108注射液的主成分从结构来看属于非甾体抗炎药芳基烷酸类新化合物。为了考察其在动物体内的活性,本文采用各种实验模型分别从抗炎、镇痛、解热三方面药效学、作用机制以及安全性方面进行了较为系统的研究。抗炎实验结果表明,Zonk108 3～48mg/kg（i.v.,下同）对二甲苯致小鼠耳肿胀的急性炎症模型有良好的抑制作用,且与氟比洛芬酯（FA）作用强度相似;Zonk108 12～108mg/kg对醋酸致小鼠腹腔通透性增高的急性炎症模型有显著的抑制作用,且同剂量下其作用强度优于FA;Zonk108 25.2～75.6mg/kg对角叉菜胶致大鼠足肿胀的急性炎症模型有显著的抑制作用,而同剂量下其作用略弱于FA;Zonk108 75.6mg/kg对大鼠佐剂关节炎原发性病变只略有抑制趋势,没有统计意义。这些说明Zonk108虽然对免疫性模型无抑制作用,但是对急性炎症模型具有显著的抑制作用,且其抗炎作用强度与强效抗炎药FA相似,因此Zonk108有可能成为良好的抗炎药。镇痛实验结果表明,Zonk108 3～48mg/kg对醋酸致小鼠扭体的化学刺激致痛模型有良好的抑制作用,且作用强度与FA相近;Zonk108 108mg/kg具有良好的外周镇痛作用,能显著抑制甲醛致小鼠的Ⅱ相疼痛反应,且与同剂量下的FA作用相似,但弱于阳性对照药喷他佐辛（Pen）;Zonk108只在高剂量192mg/kg的情况下,才能显著延长热板致小鼠舔足反应的潜伏时间,作用持续时间可达60min,显示出一定的镇痛作用,但弱于FA和Pen;Zonk108在高剂量192mg/kg的情况下,只是在给药后5min能略延长热水致小鼠甩尾反应的时间,显示出少许镇痛作用,其作用与FA相似,弱于Pen:Zonk10848～192mg/kg对雌雄小鼠鼠尾电刺激致痛导致的嘶叫反应没有抑制作用,与FA作用相似,弱于Pen;Zonk108 2.8～75.6mg/kg给药后与模型组相比,对致炎足的痛阈值有显著的提高,且与剂量呈线性关系,但同剂量下镇痛强度略弱于FA,不及Pen。这些说明Zonk108虽然对电刺激致痛没有镇痛作用,但是对化学性致痛、热刺激致痛、炎性机械性致痛具有一定的镇痛作用,且镇痛强度与临床用的强效镇痛药FA相似,因此Zonk108也是强效的镇痛药。解热实验结果表明,Zonk108 2.8～25.2mg/kg对干酵母致大鼠发热的发热模型有显著的解热作用,其解热作用略弱于临床强效解热药萘普生（Nap）,因此Zonk108又是强效的解热药。机制研究结果表明,Zonk108 75.6mg/kg对去除肾上腺大鼠足肿胀有抑制作用,虽然对正常大鼠肾上腺重量没有明显影响,但对肾上腺中Vc的含量有抑制作用;Zonk10875.6mg/kg可显著的减少大鼠炎性渗出物中前列腺素E2（PGE2）、一氧化氮（NO）的含量,但对丙二醛（MDA）、超氧化歧化酶（SOD）、组胺（His）、5-羟色胺（5-HT）的含量无明显影响。这些说明Zonk108可能是通过激动下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA）及抑制PGE2和NO的合成或释放,来发挥其抗炎、镇痛及解热作用的。制剂安全性的结果表明,Zonk108 3.15～9.45mg/kg的家兔血管刺激性实验呈阴性;Zonk108 0.63～1.88mg/mL的肌肉刺激性实验呈阴性;Zonk108 0.63～1.88mg/mL的体外试管法溶血性实验呈阴性;Zonk108 7.5～22.5mg/kg的豚鼠全身主动过敏实验呈阴性。这些说明Zonk108符合化学药物注射剂的制剂安全性要求。小鼠最大给药量实验结果表明,Zonk108小鼠的LD50＞900mg/kg,明显高于FA小鼠的LD50:370mg/kg,因此Zonk108属于低毒性药物。综上所述,Zonk108注射液是一个低毒性、具有强效镇痛、良好抗炎及强效解热作用的非甾体抗炎药的安全制剂,极具有研究价值和开发前景。