海藻糖酶抑制剂的虚拟筛选及其理论评价

论文摘要

随着农业现代化的进步,人工合成有机杀虫剂来防治病虫害已成为提高农作物产量的主要手段之一。为解决传统化学杀虫剂所带来的毒性残留、害虫抗药性等负面问题,新型无公害、绿色农药的研发已成为重要的研究领域。农业生物技术的发展,特别是化学信息学的出现和农药分子设计的应用,为这一研究提供了前所未有的机遇。 近年来,针对昆虫生理过程中特有的一些能源物质,如海藻糖、几丁质、生长激素等,来确定新的药物作用靶点,已成为农药研发的新途径。 海藻糖作为昆虫飞行过程中的主要能量物质,广泛存在于各类昆虫体内,并且在其能量代谢过程中发挥着关键作用。因此以海藻糖酶为靶标,通过干扰海藻糖在生物机体内的代谢过程,来达到杀虫、抑菌的目的,已成为创新农药研发的一条重要途径。 本论文主要围绕海藻糖在昆虫体内的代谢过程展开研究。通过分析GenBank数据库中海藻糖合成酶的序列信息,结合近年来对海藻糖水解酶类抑制剂的报道,利用几个计算机辅助药物设计软件,分别探讨了海藻糖合成酶和水解酶作为新型杀虫剂作用靶标的可能性。实验结果如下: 1.在长期的进化过程中,无脊椎动物海藻糖合成酶已发生基因融合。编码海藻糖-6-磷酸合成酶及海藻糖-6-磷酸酯酶的基因已被一小段内含子连接到一起; 2.利用同源模建的方法,首次构建了海藻糖合成酶的三级结构,结构合理性评价显示:CG4104-PA（A）及CG4104-PA（B）的结构都是属于比较合理的构象。另外CG4104-PA（A）与配体的对接结果,使我们获得了在不同的允许低能构象下配体UDP的几何位置信息。同源模建的结果对于海藻糖合成酶抑制剂的研发具有重要的指导意义; 3.基于已知的海藻糖水解酶抑制剂的分子结构信息,结合Syby17.0/Gasp软件的分子叠合结果,确定一系列抑制剂结构中与受体作用密切的关键官能团,然后作为提问结构展开基于药效团的小分子化合物数据库搜索。最终从数据库中共找到139个小分子结构。从中挑选20个典型的小分子,利用Tupcat7.0毒性预测软件,

论文目录

• 引言
• 第一章 文献综述
• 1.1 农药的概念及作用机制
• 1.2 昆虫的分类学地位
• 1.3 农药研究开发的现状及研究进展
• 1.3.1 昆虫生长调节剂（IGRs）
• 1.3.1.1 几丁质合成抑制剂
• 1.3.1.2 控制昆虫变态的激素受体类杀虫剂
• 1.3.2 生物源农药
• 1.3.3 昆虫飞行抑制剂
• 1.4 课题的提出和意义
• 第二章 农药分子设计的基本原理及计算方法
• 2.1 概论
• 2.2 农药先导化合物的发现
• 2.2.1 随机合成筛选
• 2.2.2 类同合成法
• 2.2.3 从天然药物的活性成分中获得
• 2.2.4 活性亚结构的拼接
• 2.2.5 生物合理农药分子设计
• 2.2.6 基于生物大分子的结构设计得到
• 2.2.7 反义寡核苷酸
• 2.2.8 通过组合化学合成得到
• 2.3 计算机辅助的农药分子设计简介
• 2.4 生物信息学在创新农药研发中的运用
• 第三章 碳水化合物代谢过程中的靶标-海藻糖酶
• 3.1 昆虫飞行化学
• 3.2 海藻糖与海藻糖酶简介
• 3.3 海藻糖合成酶抑制剂的分子设计
• 3.3.1 昆虫海藻糖合成酶蛋白序列的选择
• 3.3.2 同源序列比对
• 3.3.3 CG4104-PA蛋白的同源模建
• 3.3.4 结果
• 3.3.5 底物与模型相互作用模型的建立
• 3.3.6 分子对接结果的评价
• 3.3.7 结论
• 3.4 海藻糖水解酶抑制剂的设计
• 3.4.1 海糖糖酶抑制剂的研究进展
• 3.4.2 海藻糖酶序列的比对
• 3.4.3 药效团构象的建立
• 3.4.4 分子叠合
• 3.4.5 基于药效团的数据库搜索
• 3.3.6 对化合物毒性进行评估
• 本章小结
• 第四章 计算机辅助的虚拟化合物毒性预测与评价
• 第五章 结论
• 第六章 脂类化合物代谢和转运过程中的潜在靶标
• 6.1 血淋巴中的携脂蛋白
• 6.1.1 昆虫血淋巴中携脂蛋白的结构特征及其与受体接合后构象的变化
• 6.1.2 昆虫携脂蛋白的序列分析
• 6.2 细胞质中的脂质运载蛋白
• 6.2.1 昆虫脂质运载蛋白的结构特征
• 6.2.2 不同物种脂质运载蛋白的序列分析
• 本章小结
• 参考文献
• 致谢
• 硕士期间发表的文章以及参与的科研课题