论文摘要
研究背景：急性肺损伤（acute lung injury，ALI），是因肺部急性炎症和肺水肿导致的特殊类型呼吸衰竭综合征，与多种致病因素如肺炎、败血症、急性胰腺炎、药物过量服用等有关，严重时称之为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。临床表现为顽固性低氧血症、呼吸频数和呼吸窘迫，胸部X线显示双肺弥漫性浸润影，后期多并发多器官功能障碍。ALI／ARDS的死亡率很高，到目前为止，仍然没有治疗ALI和ARDS的特效药物，因此探索治疗新靶点，寻找和开发ARDS治疗新药是研究者的目标。我们以前的研究表明隐孔菌发酵物（cryptoporus volvatus ferment substance，CVFS）或从隐孔菌发酵物中提取的多糖对豚鼠、大鼠过敏性炎症有明显的药理活性。本实验探讨隐孔菌多糖（cryptoporus polysaccharide，CP）能否改善内毒素脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的小鼠和大鼠ALI，并探索其作用机制。目的：研究隐孔菌多糖静脉灌注对实验性急性肺损伤的抗炎、抗氧化、减轻肺水肿、改善氧分压的作用及机制。方法：一、隐孔菌多糖对小鼠急性肺损伤的保护作用脂多糖（LPS）4mg·kg-1气管内滴入诱导小鼠急性肺损伤。在滴入前10 min和滴入后3h，尾静脉注射分别给予不同剂量的CP或阳性对照药地塞米松（dexamethasone，DXM）。LPS诱导6h后测定支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavage fluid，BALF）中的白细胞总数、中性粒细胞数、蛋白含量、中性粒细胞髓过氧化酶（myeloperoxidase，MPO）和超氧阴离子自由基(O2●-)；测定肺毛细血管的通透性，测定肺组织匀浆肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-10（interleukin-10，IL-10）水平；肺组织切片观察肺组织炎症浸润、损伤和水肿等病理改变来研究CP对LPS诱导小鼠急性肺损伤的影响。二、隐孔菌多糖对大鼠急性肺损伤的保护作用脂多糖（LPS）5mg·kg-1气管内滴入诱导大鼠急性肺损伤。在滴入前10min缓慢静脉恒速(0.5ml·h-1)注射不同剂量的CP或阳性对照药DXM。LPS诱导6h后血气分析测定动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、动脉血PH值、支气管肺泡灌洗液（BALF）中的白细胞总数、中性粒细胞数、MPO含量及肺组织切片观察肺组织炎症浸润、损伤和水肿等病理改变来研究CP对LPS诱导大鼠急性肺损伤的影响。结果：一、隐孔菌多糖对小鼠急性肺损伤的保护作用1．CP 1、3、10、30和100mg·kg-1静脉注射呈剂量依赖性减少BALF中的白细胞总数，其抑制率分别为10.9、21.5、41.3、48.3和54.3％；呈剂量依赖性减少中性粒细胞数目，其抑制率分别为30.7、47.7、65.5、75.3和82.2％。DXM 0.5 mg·kg-1静脉注射的抑制率分别为60.0％和66.7％，其作用相当于CP的20倍左右。2．CP 3、10、30和100 mg·kg-1静脉注射能明显减少BALF中的总蛋白含量，其抑制率分别为0、9.7、24.7和24.0％；DXM 0.5 mg·kg-1的抑制率为33.8％。3．CP 1、3、10、30和100mg·kg-1静脉注射呈剂量依赖性减少伊文氏兰渗出，其抑制率分别为17.2、41.4、44.7、65.2和67.1％；DXM 0.5 mg·kg-1的抑制率为57.0％，其作用相当于CP的20倍左右。4．CP 1、3、10、30和100mg·kg-1静脉注射呈剂量依赖性降低BALF中的MPO水平，其抑制率分别为6.6、6.6、9.2、27.8和36.9％；DXM 0.5mg·kg-1的抑制率为25.1％，CP 30 mg·kg-1作用强度相当于DXM 0.5 mg·kg-1。但CP对BALF中O2●-水平降低无明显作用，DXM 0.5 mg·kg-1作用明显。5．CP 1、10和30 mg·kg-1静脉注射呈剂量依赖性降低肺组织匀浆TNF-α水平，其抑制率分别为39.2、43.8和50.9％；10 mg·kg-1组，30 mg·kg-1组与模型组比较有非常显著的差异（P＜0.01），DXM 0.5 mg·kg-1静脉注也能明显降低TNF-α水平，抑制率为63.3％，CP 30 mg·kg-1与其作用强度接近。CP 1、10和30 mg·kg-1及DXM 0.5 mg·kg-1静脉注射均不能改变IL-10水平（P＞0.05）。6．CP 1、10和30 mg·kg-1静脉注射呈剂量依赖性降低肺湿重／干重比值，其抑制率分别为7.0、8.3和11.0％；30mg·kg-1组与模型组比较有非常显著的差异（P＜0.01），DXM 0.5 mg·kg-1静脉注射也有明显的抑制作用，抑制率为13.0％，其作用相当于CP的20倍左右。7．CP 1、3、10、30和100mg·kg-1静脉注射呈剂量依赖性改善LPS诱导的肺组织间隙大量中性粒细胞浸润和肺水肿现象。二、隐孔菌多糖对大鼠急性肺损伤的保护作用1．CP 10和30 mg·kg-1缓慢静脉恒速注射能明显改善LPS诱导的大鼠动脉血氧分压下降（P＜0.05），而DXM 0.5 mg·kg-1缓慢静脉恒速注射无明显作用，但DXM能明显改善LPS诱导的大鼠动脉血二氧化碳分压上升（P＜0.05）。2．CP 1、10和30 mg·kg-1缓慢静脉恒速注射呈剂量依赖性减少BALF中的白细胞总数，其抑制率分别为0.75、33.8和52.3％；呈剂量依赖性减少中性粒细胞数目，其抑制率分别为23.4、80.3和87.4％。DXM 0.5mg·kg-1静脉注射的抑制率分别为35.3％和79.2％，其作用强度相当于CP10 mg·kg-1。3．CP 1、10和30 mg·kg-1缓慢静脉恒速注射呈剂量依赖性降低MPO水平，其抑制率分别为15.8，30.6和34.0％；DXM 0.5 mg·kg-1的抑制率为34.4％，CP 30mg·kg-1作用强度相当于DXM 0.5 mg·kg-1。4．CP各剂量组缓慢静脉恒速注射对降低大鼠肺湿重／干重比值无显著作用。5．CP 1、10和30 mg·kg-1缓慢静脉恒速注射呈剂量依赖性改善LPS诱导的肺组织间隙大量中性粒细胞浸润和肺水肿现象。结论：综上结果表明，CP能降低LPS诱导小鼠急性肺损伤时的肺组织TNF-α水平升高，抑制肺组织中性粒细胞浸润，抑制肺毛细血管通透性，减少蛋白渗出及肺水含量，降低BALF上清的MPO水平，改善肺组织炎症病理变化。在大鼠急性肺损伤模型中，CP除了有明显的抗炎，改善肺组织炎症病理变化作用外，还能明显改善LPS诱导的大鼠动脉血氧分压下降。这些结果提示CP具有抗炎、抗氧化、减轻肺水肿和改善动脉血氧分压等多方面作用，在治疗ALI和ARDS方面具有进一步的研发价值。
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