依利色林合成工艺研究及其顺反异构体的分离

论文摘要

失眠症作为一种发病率极高的精神类疾病,随着社会的进步,生活压力加大,失眠症发病率仍在不断提高。依利色林是赛诺菲-安万特公司目前正在开发的一种新型镇静催眠药,此药有良好的耐受性,睡醒后没有头脑昏沉的感觉,不出现反跳现象,治疗停止后没有成瘾性。本文对依利色林的合成路线进行了比较分析,以降低成本,提高产率为目标,选取了一条较合理的路线。对中间体查尔酮合成的催化剂,原料配比,反应时间,进行了考察,最终发现以15%氯化氢为催化剂,原料对羟基苯甲醛与邻氟苯乙酮配比为1.1﹕1时,反应30h能得到最大收率。对氧取代羟胺的合成以N,N-二甲基乙醇胺为原料,分别对氯代、溴代路线做了对比分析,发现氯代路线具有明显的优势。经6步反应得到依利色林顺反异构混合物,操作简便,原料易得,总收率为37%。此外,对依利色林顺反异构体的分离,采取了调节pH值分离法,硅胶柱分离法,与有机酸成盐分离法进行了探讨,最终发现,以顺丁烯二酸作为有机酸拆分剂能获得比较好的效果,一次拆分收率为22%。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章文献综述
• 1.1 引言
• 1.2 镇静催眠药的发展历程
• 1.2.1 巴比妥类药物（barbital）
• 1.2.2 苯并二氮杂卓类药物（Benzodiazepines）
• 1.2.3 非苯并二氮卓类
• 1.3 已上市的主要镇静催眠药的作用机理
• 1.4 处于研发后期的镇静催眠药
• 1.5 新型镇静催眠药依利色林（Eplivanserin）
• 1.5.1 依利色林的临床研究进展
• 1.5.2 依利色林的合成研究现状
• 1.6 异构体分离的常用方法
• 1.6.1 色谱法
• 1.6.2 结晶分离法
• 1.7 本课题的研究内容及意义
• 第二章 依利色林的合成路线选择与工艺研究
• 2.1 合成路线的选择
• 2.1.1 依利色林合成路线选择
• 2.1.2 （E）-1-（2-氟苯）-3-（4-羟-苯）-2-丙烯酮（Ⅲ）合成路线的选择
• 2.1.3 O-[2-（二甲胺基）-乙基]-羟胺二盐酸盐（Ⅱ）的合成路线选择
• 2.1.4 β-卤代的N,N-二甲基乙胺（Ⅳ）的合成路线选择
• 2.1.5 总的合成路线
• 2.2 仪器与试剂
• 2.2.1 主要实验仪器
• 2.2.2 主要原料及药品
• 2.3 （E）-1-（2-氟苯）-3-（4-羟-苯）-2-丙烯酮（Ⅲ）的合成
• 2.3.1 反应机理
• 2.3.2 反应催化剂的选择与确定
• 2.3.3 反应条件的优化
• 2.3.4 （E）-1-（2-氟苯）-3-（4-羟-苯）-2-丙烯酮的核磁共振氢谱分析
• 2.4 N,N-二甲基氯乙胺（Ⅳa）的合成
• 2.4.1 反应过程及机理
• 2.4.2 N,N-二甲基氯乙胺盐酸盐的合成
• 2.4.3 N,N-二甲基氯乙胺的合成
• 2.5 N,N-二甲基溴乙胺（Ⅳb）的合成
• 2.5.1 N,N-二甲基溴乙胺氢溴酸盐的合成
• 2.5.2 N,N-二甲基溴乙胺的合成
• 2.5.3 N,N-二甲基溴乙胺氢溴酸盐的核磁共振氢谱分析
• 2.6 丙酮肟（Ⅴ）的合成
• 2.6.1 酮肟类化合物的反应机理
• 2.6.2 合成丙酮肟的实验操作
• 2.7 O-（2-二甲胺-乙基）-羟胺二盐酸盐（Ⅱ）的合成
• 2.7.1 丙酮肟钠（Ⅵ）的合成
• 2.7.2 O-（2-二甲胺-乙基）-丙酮肟（Ⅶ）的合成
• 2.7.3 O-（2-二甲胺-乙基）-羟胺二盐酸盐（Ⅱ）的合成
• 2.8 依利色林（Ⅰ）的合成
• 2.8.1 HCl 作为催化剂下的合成
• 2.8.2 对甲苯磺酸作为催化剂下的合成
• 2.8.3 结果分析
• 2.9 本章小结
• 第三章 依利色林顺反异构体的分离
• 3.1 实验仪器与试剂
• 3.1.1 主要实验仪器
• 3.1.2 主要原料及药品
• 3.2 调节pH 值分离法
• 3.3 硅胶柱分离法
• 3.4 与有机酸成盐析出法
• 3.4.1 依利色林富马酸盐（2﹕1）
• 3.4.2 依利色林富马酸盐（1﹕1）
• 3.4.3 依利色林草酸盐（1﹕1）
• 3.4.4 依利色林马来酸盐（1﹕1）
• 3.4.5 依利色林马来酸盐（2﹕1）
• 3.4.6 依利色林琥珀酸盐（1﹕1）
• 3.4.7 依利色林酒石酸盐的合成（1﹕1）
• 3.4.8 结果分析
• 3.5 依利色林富马酸盐的合成
• 3.5.1 顺式依利色林的合成
• 3.5.2 顺式依利色林富马酸盐（2﹕1）的合成
• 3.6 本章小结
• 第四章结论
• 参考文献
• 附录
• 致谢