酶催化制备芳香羟胺及手性取代芴醇

论文摘要

芳香羟胺是一类非常重要的化合物,是合成许多精细化学品、天然产物和生物活性化合物的中间体,某些芳香羟胺本身也具有很高的药理及生理活性。芳香羟胺的化学制备方法主要是催化转移加氢或金属还原相应的硝基化合物。但是这些制备方法对羟胺的选择性比较差,在这些硝基还原条件下,生成的羟胺能被迅速地再被还原为胺,并且容易生成偶氮、氢化偶氮和氧化偶氮等副产物。而且,这些制备反应条件也比较苛刻,需要使用危险的高压装置、易燃的氢气、有毒的重金属或有害的化学试剂等。 首次探索了使用酶催化方法制备芳香羟胺。使用面包酵母作为生物催化剂选择性还原带有吸电子基团的硝基化合物到相应的羟胺,反应显示出高的选择性（羟胺/胺=70/30～>98/2）。这个反应除了生成相应的羟胺和胺以外,只检测到有非常少的副产物（<2%）。 植物细胞作为很有前景的生物催化剂已经用于多种有机反应,例如羟基化、糖基化、水解、氧化醇、还原酮和烯烃等。然而尽管硝基还原是最为经典之一的有机反应,在有机合成上还没有使用植物细胞还原芳香硝基化合物的报道。 在有机合成上首次实现了使用植物细胞作为硝基还原剂。发现多种植物细胞能还原4-硝基-1,8-萘酐,进而发现葡萄细胞催化还原带有吸电子基团的多环共轭芳香硝基化合物反应显示了非常高的反应选择性（羟胺/胺=96/4～100/0）。并且葡萄催化反应不需要严格控制反应时间和催化剂的用量,显示出反应条件非常易控制的独特优势。 虽然立体选择性还原潜手性酮是制备手性醇的一个最重要的方法,但是使用化学方法还原取代芴酮制备手性芴醇还是一个挑战。主要是以下两个原因:1)取代芴酮的刚性结构产生高的空间位阻,阻止了手性催化剂的接近;2)潜手性中心旁的两个芳香环不仅立体构型非常相似,而且高度的电子相似,很难被手性配体识别。 首次实现了高立体选择性还原取代芴酮制备相应的芴醇。在强烈的搅拌、并使用DMSO作为底物助溶剂的反应条件下,面包酵母对取代芴酮显示出较高得还原活性,得到立体选择性很高的相应的芴醇（52%～100%ee）。这个研究结果也表明,在克服底物在反应体系中的传质限制下,面包酵母有能力还原带有高度空间位阻的酮。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 1 文献综述
• 1.1 酶的起源和发展
• 1.2 酶催化反应的特点
• 1.3 酶催化的还原反应
• 1.3.1 脱氢酶催化的酮还原反应
• 1.3.2 面包酵母催化的酮还原反应
• 1.3.3 面包酵母催化的烯烃还原反应
• 1.4 酶催化的氧化反应
• 1.4.1 单加氧酶催化的氧化反应
• 1.4.2 双加氧酶催化的氧化反应
• 1.4.3 氧化酶催化的氧化反应
• 1.4.4 脱氢酶催化的氧化反应
• 1.5 酶催化的水解反应
• 1.5.1 酶催化的酯水解反应
• 1.5.2 酶催化的环氧化物水解反应
• 1.5.3 酶催化的腈水解反应
• 1.6 酶催化的碳-碳键形成反应
• 1.7 酶催化的加成反应
• 1.7.1 酶催化的C=C双键加成反应
• 1.7.2 酶催化的羰基加成反应
• 1.8 酶催化的卤化反应和脱卤素反应
• 1.8.1 酶催化的卤化反应
• 1.8.2 酶催化的脱卤素反应
• 1.9 酶催化反应的应用
• 1.9.1 手性药物合成
• 1.9.2 食品添加剂合成
• 1.9.3 功能高分子材料的合成
• 1.10 本研究工作的主要内容
• 2 面包酵母催化选择性还原芳香硝基化合物制备芳香羟胺
• 2.1 概述
• 2.2 结果和讨论
• 2.2.1 反应可行性的探索
• 2.2.2 酵母量和反应时间对反应的影响
• 2.2.3 底物范围的扩展
• 2.2.4 选择性反应的解释
• 2.3 实验部分
• 2.3.1 仪器与试剂
• 2.3.2 部分还原底物的制备
• 2.3.3 面包酵母催化硝基还原反应
• 2.3.4 还原产物的结构表征
• 2.3.5 液相分析数据
• 2.4 本章小结
• 3 植物细胞催化选择性还原芳香硝基化合物制备芳香羟胺
• 3.1 概述
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 反应可行性的探索
• 3.2.2 反应时间对反应的影响
• 3.2.3 葡萄使用量对反应的影响
• 3.2.4 底物范围的扩展
• 3.2.5 选择性反应的解释
• 3.3 实验部分
• 3.3.1 仪器与试剂
• 3.3.2 部分还原底物的制备
• 3.3.3 植物细胞催化硝基还原反应
• 3.3.4 还原产物的结构表征及液相分析数据
• 3.4 本章小结
• 4 面包酵母催化还原取代芴酮制备相应的手性芴醇
• 4.1 概述
• 4.2 结果与讨论
• 4.2.1 底物的合成
• 4.2.2 反应可行性的探索
• 4.2.3 有机共溶剂对反应的影响
• 4.2.4 底物范围的扩展
• 4.2.5 产物的绝对构型
• 4.3 实验部分
• 4.3.1 仪器与试剂
• 4.3.2 还原底物的制备
• 4.3.3 面包酵母催化还原取代芴酮反应
• 4.3.4 外消旋取代芴醇的制备
• 4.3.5 产物的表征及液相数据
• 4.4 本章小结
• 附章
• 5 （杂）芳基咪唑并萘酰亚胺类化合物的设计、合成及生物活性评价
• 5.1 概述
• 5.2 目标分子的合成
• 5.3 化合物与DNA的相互作用
• 5.4 抗肿瘤活性评价
• 5.5 实验部分
• 5.5.1 仪器与试剂
• 5.5.2 目标化合物及中间体的合成
• 5.5.3 光谱法测量化合物对小牛胸腺DNA的嵌入作用
• 5.5.4 抗肿瘤活性测试
• 5.5 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 攻读博士学位期间发表学术论文情况
• 创新点摘要
• 致谢
• 大连理工大学学位论文版权使用授权书