苯丁酸类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

论文摘要

组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylase,HDAC）,下调组蛋白的乙酰化水平,与许多癌症的形成密切相关。HDAC抑制剂通过对核心组蛋白N-端赖氨酸残基进行去乙酰化修饰,提高p21等基因的表达水平等途径,调控细胞增殖和细胞周期过程,抑制肿瘤细胞的增殖,诱导肿瘤细胞分化和（或）凋亡。本论文以苯丁酸为先导化合物,结合HDAC类似蛋白的三维结构特征,总结已知HDAC抑制剂的构效关系,设计出苯丁酰胺类和苯丁酸酯类的两个系列化合物。苯丁酸经过酰胺化、酯化、Horner反应、水解等反应等合成了9个Ⅰ系列,9个Ⅱ系列目标化合物,均未见文献报道,结构经1H-NMR,MS确证。采用台盼蓝法,以HTPB为阳性对照,以白血病细胞HL-60为测试肿瘤细胞株,对目标化合物进行了体外抗肿瘤活性评价并进一步讨论构效关系。筛选出活性较好的两个化合物,并使用AO和EB染色法研究了其对HL-60细胞的诱导凋亡作用。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 组蛋白去乙酰化酶的分类
• 1.2 组蛋白去乙酰化酶的作用机制
• 1.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂
• 1.4 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗肿瘤学研究
• 第二章 目标化合物的设计
• 2.1 设计思想
• 2.2 目标化合物
• 第三章 目标化合物的合成
• 3.1 目标化合物的合成路线
• 3.2 阳性对照化合物N-羟基-4-（4-苯基丁酰胺）苯甲酰胺（HTPB）的合成路线
• 3.3 中间体的制备
• 第四章 实验部分
• 4.1 化学实验部分
• 4.2 药理实验部分
• 第五章 结果与讨论
• 5.1 目标化合物的图谱数据
• 5.2 目标化合物的波谱学规律
• 5.3 化学实验讨论
• 5.4 目标化合物的生物活性
• 第六章 结论
• 致谢
• 参考文献
• 谱图