论文摘要
目的:华法林（warfarin）是广泛用于临床的一种口服抗凝药,常以消旋混合物形式用于抗凝治疗。长久以来一直以其临床个体化用量差异较大、狭小的治疗范围和抗凝的过量而引发的严重并发症而困扰着临床医生。华法林在体内是被不同的CYP同工酶通过羧基化而代谢成非活性产物的。华法林的代谢是具有构象选择性,S-华法林和R-华法林分别通过不同的酶在不同的位点进行识别并经羧基化而生成不同的代谢产物。目前已证实在人的肝脏,抗凝作用更强的S-对映体85%以上经由CYP2C9代谢转化为无活性的6-和7-羟化产物。目前,影响华法林代谢的基因热点集中在CYP2C9。华法林作为维生素K拮抗剂通过阻断维生素K还原,使得含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,以及蛋白C和蛋白S停留在没有抗凝血生物活性的前体阶段。这类蛋白与氧化失活的维生素K结合,进一步阻碍维生素K环氧化物由环氧型向氢醌型转变。氢醌型维生素K必须通过环氧型维生素K被还原才能使维生素K依赖性凝血因子前体被持续羧化成有活性的凝血因子。体内环氧型维生素K被还原为氢醌型维生素K由维生素环氧化物还原酶复合体（VKORC）完成,VKORC是维生素K依赖性凝血因子生成的限速酶。华法林主要是抑制该酶而产生作用。目前,对华法林作用机制影响的基因研究热点集中在VKORC。本课题采用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性（ polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism ,PCR-RFLP）技术,对我国河北地区汉族人群的CYP450 2C9*3+1075C/A和VKORC1 -1639A/G的多态性分布进行调查,并探讨其多态性与华法林剂量的关系。方法:1随机选取2006年4月～2006年7月在河北医科大学附属第二医院门诊体检的健康人487例,均为河北省汉族人、无血缘关系。2所有入选者均采集外周血2ml。应用PCR-RFLP技术检测其CYP450 2C9*3+1075C/A和VKORC1 - 1639A/G基因型和基因分布频率。3选取自2006年4月～2007年12月在河北医科大学附属第二医院心内科、呼吸内科、心外科服用华法林达稳定剂量的患者101例,均为河北省汉族人、无血缘关系,均排除了充血性心力衰竭,肝功能不全,口服其它干扰性药物。4所有入选者均采集外周血2ml。应用PCR-RFLP技术检测其CYP450 2C9 *3+1075C/A和VKORC1 -1639A/G基因型和基因分布频率,并结合其个体差异和华法林的稳定剂量进行分析。结果:1.检测487名正常人CYP450 2C9*3+1075C/A基因型,发现AA型为449例（92.2%）,AC型36例（7.4%）,CC型2例（0.4%）;VKORC1 -1639A/G基因型:发现AA基因型为415例（85.2%）,GA型72例（14.8%）,未发现GG型（0.0%）;均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律（P>0.05）。2.服用华法林的101名患者的CYP450 2C9*3+1075C/A基因型:发现AA型为93例（92.08%）,AC型8例（7.92%）,未发现CC型（0.00%）;VKORC1 -1639A/G基因型:发现AA基因型为87例（86.14%）,GA型14例（13.96%）,未发现GG型（0.00%）;均符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律（P>0.05）。3.正常人群组与服用华法林药物组基因型在CYP450 2C9*3+1075C/A （P=0.926）和VKORC1 -1639A/G （P=0.812）突变上无统计学差异。4.各地区人群的CYP450 2C9*3+1075C/A突变率与本实验结果的比较。结果示:本次实验487名正常人群和101名服用华法林的患者的总体CYP450 2C9*3+1075C/A突变率与我国人群、北京汉族人群、我国广东人群无明显差异;与韩国和日本人无明显差异;与我国新疆维吾尔族人群、美国、俄罗斯、意大利、瑞士和土耳其人有统计学上的差异（P<0.05）。各地区人群的VKORC1 -1639A/G突变率与本实验结果的比较。结果示:本次实验487名正常人群和101名服用华法林的患者的总体VKORC1 -1639A/G突变率与我国新疆汉族和我国台湾人群无明显差异;与日本人、新加坡人无明显差异;与马来西亚人、西班牙人有统计学上的差异（P<0.05）;与印度人、美国人、英国人、法国人、高加索人有明显差异（P<0.01）。5.服用华法林的患者中,以INR维持2.0～3.0为靶剂量,P450 2C9 *1/*1基因型的患者华法林维持量为3.11±0.76（mg/d）,而P450 2C9 *1/*3基因型的患者华法林维持量为2.21±0.60（mg/d）,两者间的差异有显著性（P=0.002）。VKORC1AA基因型的患者华法林维持量为2.91±0.67（mg/d）,而VKORC1GA基因型的患者华法林维持量为3.86±0.95（mg/d）,两者间的差异亦有显著性（P=0.000）。6.采用多元逐步回归得出有关华法林稳定剂量的方程:ln（D）=0.346 + 0.017（体重）-0.376 （CYP450 2C9*3+1075C/A） + 0.148（VKORC1 -1639A/G） -0.002（年龄）,R=0.827, R2adj=0.671。结论: 1.我国河北地区汉族人群的CYP4502C9*3+1075C/A和VKORC1 -1639A/G的基因分布频率与欧洲等其它人群存在种族差异。2. CYP450 2C9*3+1075C/A和VKORC1 -1639A/G的基因型和患者个体之间的体重、年龄差异是影响华法林稳定剂量的因素。
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