汤巧云孙萍丁建华（东南大学医学院附属南京同仁医院血液肿瘤科江苏南京211102）
【摘要】目的探讨培美曲塞联合铂类治疗晚期胃癌的疗效及毒副反应。方法三名患者均为晚期胃癌患者，且一线化疗耐受，予至少4疗程培美曲塞联合铂类治疗。结果3例患者，2例部分缓解，1例稳定，主要毒副反应为中性粒细胞减少，其它可见轻度胃肠道反应和肝功能损伤。结论培美曲塞联合铂类治疗晚期一线化疗失败胃癌患者，具有一定疗效，患者耐受性好。
【关键词】晚期胃癌培美曲塞疗效
【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）32-0123-02
胃癌仍然是世界范围内癌症死亡的主要原因之一。晚期胃癌在治疗上也更具挑战性。临床随机试验证实[1]，化疗较保守支持治疗，可以为晚期胃癌患者带来存活收益。
目前，以5-氟尿嘧啶为基础的联合化疗方案仍然是晚期胃癌的参考方案[2]。培美曲塞作为多靶点抗叶酸药物，主要应用于非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤等。然而，由于培美曲塞静脉滴注的给药方式优于5-氟尿嘧啶的持续输注，且培美曲塞已经证实在许多胃癌细胞株中较5-氟尿嘧啶有更好的活性[3]，因此，可以尝试针对一线化疗失败的晚期胃癌患者应用培美曲塞治疗。
现将我科近期采用培美曲塞联合铂类方案治疗3例晚期一线化疗失败胃癌患者报告如下。
1材料和方法
1.1患者选择
患者有明确胃部组织病理学腺癌诊断，并有转移证据。诊断后接受过针对胃癌的全身化疗。其它入选标准包括：年龄大于18岁，ECOG评分0-2分，血小板≥100×109/L，中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血红素≥100g/L，总胆红素≤2倍正常上限，AST≤3倍正常上限（若侵犯肝脏，则≤5倍正常上限），肌酐清除率≥45ml/分，预期寿命≥3个月，化疗前签署知情同意书，病史、体格检查、血常规和生化检查（AST，总胆红素，肌酐，白蛋白）记录完整，每次治疗前有肌酐清除率检查，血常规治疗过程中每周至少重复一次。每两个疗程进行影像学检查（CT或磁共振）。
部分缓解（PR）指肿瘤垂直直径之和下降至少50%，进展指增加50%，失败指患者死亡或继续恶化，稳定（SD）指未达到进展，PR或CR标准。肿瘤进展时间（TTP）指初次接受培美曲塞方案到肿瘤进展的时间。
1.2治疗方案
方案中培美曲塞500mg/m2，静滴，day1，铂类为奥沙利铂或顺铂。21天为一疗程。培美曲塞使用前一周开始400μg叶酸每日口服，1000μg维生素B12肌注，9周一次，直至最后一次培美曲塞结束后3周。培美曲塞使用前一天，当天，后一天，每12小时口服4.5mg地塞米松，化疗第一天行止吐治疗，治疗持续直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。所有不良反应评价标准遵循NCICTC（3.0版）。
2结果
2.13例患者诊断均为胃部腺癌，培美曲塞化疗方案前基本情况如表1。
表13例患者基本情况
年龄性别ECOG评分初始治疗手段初诊肿瘤分期
A47男2全胃切除术后艾素+顺铂腹腔灌注+5-FU全身化疗2周期，3年半后出现结肠脾区10cm肿块，行造瘘术后予紫杉醇+替吉奥全身化疗6周期，半年后上腹部不适就诊。T4N1M0
B59男2全胃切除术后奥沙利铂+多西他赛+亚叶酸钙+5-Fu化疗3周期，后拒绝化疗，一年后肝脾肿大伴肠梗阻就诊。T4N1M0
C69女2全胃切除术后予奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU化疗6疗程，3年后盆腔囊实性占位伴腹盆腔积液行右卵巢切除术+盆底腹膜种植结节切除+腹腔置泵术，术后病理：右卵巢转移性腺癌，盆腔腹膜结节转移性腺癌。术后予多西他赛+替加氟联合顺铂腹灌化疗2周期。一年半后怀疑肝转移行奥沙利铂+替加氟+多西他赛化疗5周期，后换方案伊立替康120mgd1.8+替吉奥40mgpo,bid,d1-14全身化疗2周期，5个月后CEA，CA199继续升高就诊T4N1M0
2.2疗效3例患者至少接受过4个疗程培美曲塞+铂类方案化疗，具体如表2。
表23例患者具体方案及疗效
方案疗效肿瘤进展时间是否存活
A培美曲塞800mg,d1+奥沙利铂150mg,d12周期
培美曲塞800mg,d1+奥沙利铂100mg,d1-24周期PR5.5个月是
B培美曲塞800mg,d1+奥沙利铂100mg,d1,24周期SD7个月是
C培美曲塞800mgd1+顺铂30mgd1-41周期
培美曲塞800mgd1+顺铂20mgd1-53周期PR6个月是
2.3毒性反应3例患者毒性反应主要集中在骨髓抑制上，以中性粒细胞降低为主，胃肠道反应和肝功能毒性反应较轻。具体见表3。
表33例患者毒副反应
副反应
A中性粒细胞1度；ALT1度
B中性粒细胞2度；PLT2度；HB1度
C中性粒细胞4度；胃肠道反应1度
3讨论
晚期胃癌化疗方案仍以氟尿嘧啶（5-FU）为主，有效率在20%左右，且转移性胃癌与患者的不良预后密切相关。当患者对以5-FU为主的方案耐受后，仍无国际认可的标准后续治疗方案。培美曲塞作为多靶点叶酸拮抗剂，可抑制多种代谢酶，导致嘌呤核嘧啶合成障碍，从而发挥抗肿瘤作用。由于培美曲塞较低的毒性反应，多被用于一些肿瘤的三四线治疗[4]。
但是，针对胃癌的包含培美曲塞方案仍仅限于少量1,2期临床研究，临床有效率在21-36%之间[5-8]。培美曲塞联合铂类方案较多用于晚期非小细胞肺癌和晚期结直肠癌，较少用于晚期胃癌。一项二期临床试验[9]使用培美曲塞联合奥沙利铂作为一线方案治疗进展期胃癌，9.1%（4/44）患者完全缓解，27.3%（12/44）部分缓解，肿瘤进展中位时间6.2个月，中位存活时间10.8个月，最常见的3、4度不良反应是中性粒细胞减少（41%）和血小板减少（11%），由于毒性耐受原因导致疗程延迟或剂量减低的发生率分别为10%，5%，因此，作者认为培美曲塞联合奥沙利铂方案，较5-FU联合奥沙利铂方案，具有更好的疗效和耐受性，同时避免了持续输注5-FU的不便。
本研究患者，均为前期行根治手术后，并以5-FU为基础的化疗产生耐受后的胃腺癌晚期患者。A，B，C三患者分别以培美曲塞联合铂类方案作为三线，二线，四线治疗，分别达到PR，SD，PR。A、B、C患者肿瘤进展时间分别为5.5个月，7个月，6个月。治疗期间A患者肠梗阻症状明显缓解，耐受后肠梗阻症状复发。B患者影像学及临床症状始终稳定，直至梗阻再次复发。C患者治疗期间CEA、CA-199明显降低。
我们也发现该方案毒性反应较为温和，以中性粒细胞降低为主，经G-CSF治疗后恢复正常。可出现较轻胃肠道反应和肝功能损伤。
我们尝试着对以5-FU为基础的化疗失败的晚期胃癌患者，采取培美曲塞联合铂类治疗，该方案具有一定疗效，且毒性反应较为温和，用药方式更为便捷，能使患者受益。后续我们将继续扩大样本量，以期更多患者受益。
参考文献
[1]WagnerAD,UnverzagtS,GrotheW,etal.Chemotherapyforadvancedgastriccancer[J].TheCochranedatabaseofsystematicreviews,2010,(3):CD004064.
[2]VanCutsemE,VandeVeldeC,RothA,etal.Expertopiniononmanagementofgastricandgastro-oesophagealjunctionadenocarcinomaonbehalfoftheEuropeanOrganisationforResearchandTreatmentofCancer(EORTC)-gastrointestinalcancergroup[J].Europeanjournalofcancer,2008,44(2):182-194.
[3]KimJH,LeeKW,JungY,etal.Cytotoxiceffectsofpemetrexedingastriccancercells[J].Cancerscience,2005,96(6):365-371.
[4]PozzoC,BaroneC.Isthereanoptimalchemotherapyregimenforthetreatmentofadvancedgastriccancerthatwillprovideaplatformfortheintroductionofnewbiologicalagents[J]?Theoncologist,2008,13(7):794-806.
[5]WeiGL,HuangXE,HuoJG,etal.PhaseIIStudyonPemetrexed-basedChemotherapyinTreatingPatientswithMetastaticGastricCancernotRespondingtoPriorPalliativeChemotherapy[J].AsianPacificjournalofcancerprevention,2013,14(5):2703-2706.
[6]SatoT,TomaruK,KoideT,etal.Synchronouslungandgastriccancerssuccessfullytreatedwithcarboplatinandpemetrexed:acasereport[J].Journalofmedicalcasereports,2012,6(1):266.
[7]ChenJS,ChaoY,BangYJ,etal.AphaseI/IIandpharmacogenomicstudyofpemetrexedandcisplatininpatientswithunresectable,advancedgastriccarcinoma[J].Anti-cancerdrugs,2010,21(8):777-784.
[8]KimYH,ChungHC,KangWK,etal.Pemetrexedandcisplatininpatientswithadvancedgastriccancer:aKoreancancerstudygroupmulticenterphaseIIstudy[J].Cancerchemotherapyandpharmacology,2008,62(2):263-270.
[9]CelioL,SternbergCN,LabiancaR,etal.Pemetrexedincombinationwithoxaliplatinasafirst-linetherapyforadvancedgastriccancer:amulti-institutionalphaseIIstudy[J].Annalsofoncology,2009,20(6):1062-1067.