肿瘤热物理治疗损伤区域精确控制的理论研究

论文摘要

肿瘤已经成为威胁人类健康的头号杀手。热物理治疗是通过低温或者高温作用于病灶点达到组织杀伤目的的一种物理治疗方法。这种局部治疗具有创伤小、副作用小和可重复性等优点,近年来备受关注。目前这种治疗方法尚未在临床中广泛应用,其主要原因是治疗过程中在肿瘤区域作用极限低温或高温时,对组织温度不能进行实时、精确监控,特别是肿瘤边界温度难以控制。若极限温度作用过度则可能出现安全性问题,而作用不够则可能导致肿瘤边缘细胞残存而引起肿瘤复发。另外有研究提示,局部非极限温度变化特别是冷热交替热物理治疗可以使得肿瘤细胞破裂,在杀死原位肿瘤细胞的同时,可能使一些肿瘤免疫抗原得到释放并进入循环系统而激活免疫响应。因此若能对热物理治疗过程中肿瘤所获取的热剂量实现精确控制和策略优化,那么这种治疗方法在进一步研究热剂量对肿瘤代谢与生长的干预作用基础上,将可能发展成为一种全新的热物理分子治疗方法。本文针对目前热物理治疗中的控制难点和关键问题,首先对现有治疗系统进行了精确建模和优化设计。我们实验室研发的冷热疗设备采用射频加热和低温液氮探针制冷,探针内部液氮发生的两相流动传热,受到探针实际形状影响而更加复杂,且内管和外管交界处存在喷管效应。据此,本文建立了简单有效的两相流动传热模型,对不同形状和流动条件下低温探针中的流动进行了数值模拟和探针设计优化。此外还通过探针的实验测量,验证了模型的正确性,并研究了整个冷热治疗系统的动态性能。研究结果证实,通过对探针尺寸的优化设计和液氮制冷与射频加热的共同作用,该系统能够实现不同的冷热疗法策略,适应不同的肿瘤治疗需要,可达到治疗过程中温度的有效控制。基于肿瘤热物理损伤机制进行治疗策略的优化与设计是目前解决热物理治疗疗效和安全性问题的另一关键步骤。已有的冷热疗热物理损伤模型主要考虑了细胞的直接损伤,而热物理作用引起的间接损伤,特别是热对细胞内DNA复制过程的损伤而引起的细胞生长停滞与凋亡规律,是进行治疗策略优化和损伤区域控制的重要因素。本文因此进一步从热对肿瘤细胞生长抑制作用的分子机制出发,同时考虑热物理的直接和间接杀伤作用,建立了综合研究肿瘤细胞在热作用下的损伤模型。其中热的直接损伤采用热剂量模型计算,而间接损伤则从热对DNA复制的影响机制出发,引入复制叉移动速率与温度的指数衰减关系,通过DNA复制完成时间与细胞分裂的关系,建立了描述DNA复制受损后细胞死亡和生长规律改变的模型。然后,综合考虑热对肿瘤细胞的直接和间接杀伤作用,通过数值计算预测了长期温热治疗后肿瘤生长的规律,结果和实验值比较吻合。最后,对不同冷热疗策略下的损伤程度进行评价,发现温热条件（42-43 oC）下间接损伤可能是损伤的主要来源,而较高温度作用下（48-50 oC）间接损伤可以增强肿瘤热物理治疗边界的杀伤效果。加热过程除了影响在体DNA复制的复制叉移动速率以外,还能改变核基质对反应物的附着力,影响到DNA复制过程。细胞核基质在DNA复制过程中吸附蛋白质、酶、模板等反应物,保证了DNA复制的顺利进行。在目前还无法直接研究在体核基质作用情况下,本文利用纳米金粒子辅助体外DNA复制（PCR）过程的实验结果对其进行了简化模拟。现有研究发现,PCR反应液在加入一定量纳米金粒子后会产生正调控作用,原因可能是纳米金粒子对PCR反应物的吸附作用。本文引入了特异性和非特异性扩增的竞争机制,建立了基于化学反应的PCR错配模型,考虑到纳米金粒子的表面物理作用,从理论上成功地解释了实验中纳米金粒子作为反应器和促进器对PCR过程调控的作用机制,进一步理解了加热条件下细胞核基质对DNA复制过程可能的影响。总之,本文通过对热物理治疗中的损伤区域精确控制问题的两个重要方面（精确治疗过程实现以及规划）的一系列理论研究,模拟了低温探针内非稳态的两相流,提出了低温探针的设计和优化标准,实现了肿瘤热物理治疗中的精确控温,并对不同的治疗方案进行了理论模拟。同时,本文还建立了基于体内DNA复制描述热对细胞的间接损伤模型,揭示了温热条件下细胞间接损伤的作用机制,为未来热物理治疗设计和疗效评估提供了理论支持。此外,本文还通过研究体外DNA复制过程中纳米金粒子的调控机制,揭示了细胞核基质在DNA复制过程中的作用,为进一步探究温度对在体DNA复制的影响规律奠定了一些研究基础。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 肿瘤热物理治疗方法
• 1.1.1 高温热消融
• 1.1.2 冷冻手术
• 1.1.3 温热治疗
• 1.1.4 冷热联合治疗方法
• 1.2 肿瘤热物理治疗损伤机制
• 1.2.1 热物理治疗对肿瘤细胞的直接损伤作用
• 1.2.2 热物理治疗对肿瘤细胞的间接杀伤作用
• 1.3 热物理治疗存在的难点问题
• 1.4 本文的主要研究内容
• 第二章 微尺度肿瘤热物理治疗优化设计理论研究
• 2.1 引言
• 2.2 数学物理模型
• 2.2.1 探针内的流动传热分析
• 2.2.2 肿瘤组织内的传热学分析
• 2.3 数值计算过程简介
• 2.4 数值计算结果
• 2.4.1 模型验证
• 2.4.2 计算结果和参数分析
• 2.4.3 设计优化策略
• 2.4.4 讨论
• 2.5 本章结论
• 第三章 肿瘤细胞热损伤作用机制理论研究
• 3.1 热损伤模型建立
• 3.1.1 热物理作用导致的细胞直接死亡
• 3.1.2 基于 DNA 损伤的细胞间接死亡
• 3.1.3 肿瘤热物理作用后的生长规律
• 3.2 数值结果
• 3.2.1 模型验证
• 3.2.2 影响因素分析
• 3.2.3 肿瘤热物理治疗损伤预测
• 3.3 讨论
• 3.4 本章结论
• 第四章 DNA 复制过程关键因素的体外模拟研究
• 4.1 引言
• 4.2 PCR 过程的数学物理描述
• 4.2.1 PCR 介绍
• 4.2.2 数学物理模型
• 4.2.3 重要影响参数
• 4.3 纳米金粒子表面物理作用研究
• 4.3.1 纳米金粒子增强PCR 实验介绍
• 4.3.2.PCR 错配模型
• 4.3.3 纳米金粒子的作用
• 4.3.4 计算结果
• 4.4 核基质在DNA 复制过程中作用的探索研究
• 4.5 讨论
• 4.6 本章结论
• 第五章 总结与展望
• 5.1 主要结论
• 5.2 研究展望
• 5.3 本论文的创新点
• 参考文献
• 附录一 符号与标记
• 攻读博士学位期间已发表或投稿的论文
• 致谢