丹参脂溶性成分吸收机理及促吸收方法研究

论文摘要

现代中药制剂是中药现代化的重要体现。而中药制剂的现代化不仅表现为制剂技术的“现代化”，更重要的是剂型选择的理论基础、处方筛选、工艺优化及质量评价中的评价方法与指标的“现代化”。生物药剂学与药物动力学是研究药物体内规律的学科，通过研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，阐明药物剂型因素、生物因素与药物效应间的关系。利用生物学的或体内的指标研究解决制剂学问题，如：采用Caco-2细胞模型考察药物的膜通透性和胃肠道的吸收机理、应用大鼠原位灌注模型研究药物的吸收部位和吸收动力学，通过研究大鼠肠肝血管回流模型揭示药物肝脏代谢规律等。生物药剂学与药物动力学的模型和方法已经开始应用于化学药品研究。但这些研究手段在中药制剂，尤其是在复方中药制剂中的研究尚未见报道。本课题的目的是探索中药口服给药系统设计与评价中的生物药剂学方法。研究工作选择广泛应用于临床，对心血管疾病等有显著疗效的复方丹七制剂中丹参为目标药材，以其有效部位之一——丹参脂溶性成分为物质基础，选择其中代表性成分丹参酮ⅡA为研究对象，建立适用于丹参脂溶性成分吸收研究的大鼠原位灌注模型、Caco-2细胞模型和整体动物实验模型，系统地研究丹参脂溶成分的吸收机理。结果显示，以丹参酮ⅡA为代表的丹参脂溶性成分溶解度低，透膜能力强，属于生物药剂学分类中第二类的药物；吸收过程存在饱和现象，具有载体介导转运特征；不是P-糖蛋白底物。与公认P-糖蛋白抑制剂联合使用不会改善其吸收程度；与常用的吸收促进剂合用，不会显著

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前言

一、丹参醇提取物增溶工艺的研究

1 仪器、试药

1.1 主要仪器

1.2 主要试药

2 实验方法与结果

2.1 包合物的制备

2.2 固体分散体的制备

2.3 溶出度测定方法的建立

2.4 溶出介质中丹参酮ⅡA测定方法建立与评价

2.5 溶解度测定方法的建立

2.6 样品含量测定方法的建立

2.7 包合物处方优化

2.8 固体分散体处方优化

2.9 包合物的验证

2.10 固体分散体的验证

3 小结与讨论

3.1 关于包合物和固体分散体的增溶机理

3.2 关于处方优化的方法

二、大鼠原位灌注模型研究丹参脂溶性成分及制剂吸收机理

1 仪器、试药及动物

1.1 主要仪器

1.2 主要试药

1.3 实验动物

2 实验方法与结果

2.1 大鼠原位灌注模型建立

2.2 酚红浓度测定

2.3 灌注液中TSⅡAHPLC方法建立

2.4 丹参醇提取物及制剂原位胃吸收

2.5 丹参醇提取物及制剂肠循环液中稳定性考察

2.6 丹参醇提取物不同剂量组小肠吸收研究

2.7 丹参醇提取物固体分散体及包合物不同剂量组小肠吸收研究

2.8 丹参酮醇提取物固体分散体和包合物最佳吸收部位研究

2.9 固体分散体载体与丹参醇提取物简单混合后小肠吸收研究

2.10 环糊精与丹参醇提取物简单混合后小肠吸收研究

2.11 常用吸收促进剂与丹参醇提取物合用后小肠吸收研究

2.12 P-糖蛋白抑制剂与丹参醇提取物合用后小肠吸收研究

2.13 含挥发性成分中药对丹参醇提取物小肠吸收的影响研究

2.14 三七提取物与丹参醇提取物合用后小肠吸收研究

3 小结与讨论

3.1 关于大鼠原位灌注模型的建立

3.2 包合物吸收机理的问题

3.3 关于水难溶性药物制备原位大鼠肠灌注供试液方法的探讨

3.4 关于复方丹参片组方合理性的探讨

三、CACO-2细胞模型研究丹参脂溶性成分及制剂吸收机理

1 仪器及试药

1.1 主要仪器

1.2 主要药物

1.3 细胞来源

2 实验方法与结果

2.1 Caco-2细胞模型建立与评价

2.2 供试液中TSⅡA浓度测定

2.3 丹参醇提取物Caco-2细胞单层AP→BL转运研究

2.4 丹参醇提取物包合物Caco-2细胞单层AP→BL转运研究

2.5 丹参醇提取物包合物Caco-2细胞单层BL→AP排放研究

2.6 丹参醇提取物固体分散体Caco-2细胞单层AP→BL转运研究

2.7 丹参醇提取物固体分散体Caco-2细胞单层BL→AP排放研究

2.8 固体分散体载体与丹参醇提取物简单混合后细胞转运研究

2.9 环糊精与丹参醇提取物简单混合后细胞转运研究

2.10 常用吸收促进剂与丹参醇提取物合用后细胞转运研究

2.11 P-糖蛋白抑制剂与丹参醇提取物合用后细胞AP→BL转运研究

2.12 P-糖蛋白抑制剂与丹参醇提取物合用后细胞BL→AP转运研究

2.13 含挥发性成分中药与丹参醇提取物合用后细胞AP→BL转运研究

2.14 含挥发性成分中药与丹参醇提取物合用后细胞BL→AP转运研究

2.15 三七提取物与丹参醇提取物合用后细胞转运研究

3 小结与讨论

3.1 关于应用Caco-2细胞研究药物吸收的优势与局限

3.2 关于含挥发性成分的中药促吸收的机理

3.3 关于P-糖蛋白的问题

3.4 关于吸收促进剂促吸收机理的问题

3.5 关于Caco-2细胞模型、大鼠原位灌注模型相关性的问题

四、丹参脂溶性成分及制剂大鼠体内动力学研究

1 仪器、试药及动物

1.1 主要仪器

1.2 主要试药

1.3 动物

2 实验方法与结果

2.1 生物样品中丹参脂溶性成分浓度测定

2.2 大鼠尾静脉注射给药体内动力学过程研究

2.3 肠襻法研究大鼠体内动力学过程

2.4 大鼠口服给药体内动力学过程研究

3 小结与讨论

3.1 关于丹参脂溶性成分及其制剂的体内过程

3.2 动物体内吸收的研究方法

3.3 关于实验动物和给药剂量的选择

3.4 关于生物样品中丹参脂溶性成分的测定

3.5 关于多个样本均数统计分析的问题

五、原位灌注模型、细胞模型及整体动物试验相关性研究

1 相关性统计分析结果

1.1 原位灌注试验与整体动物试验相关性的统计结果

1.2 细胞试验与整体动物试验相关性的统计结果

1.3 小结

2 小结与讨论

结论与讨论

1 丹参醇提取物包合物、固体分散体的制备及工艺优化

2 大鼠原位灌注模型研究丹参脂溶性成分及制剂吸收机理

3 Caco-2模型研究丹参脂溶性成分及制剂吸收机理

4 整体动物试验研究丹参脂溶性成分及制剂体内动力学过程

综述通过调节上皮细胞的紧密连结提高细胞旁路渗透性

作者在读期间科研成果简介

致谢

丹参脂溶性成分吸收机理及促吸收方法研究

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