论文摘要
第一部分55例自身免疫性肝病患者临床特征分析研究背景自身免疫性肝病(ALD)是一类由于自身免疫反应过度导致肝组织损伤,从而出现肝功能异常及相应症状体征的一组疾病,包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)和重叠综合症(OS)。以前认为这是一类少见病,随着对此类疾病研究的深入和诊断技术的不断进步,此类疾病的发病率(诊断率)逐年上升。以前一部分不明原因的肝炎,目前已能够确诊为自身免疫性肝病,但目前临床上对此类疾病的认识仍然不够深入,诊断主要依赖于检测患者血清中的特异性抗体,由于不同类型的自身免疫性肝病之间存在自身抗体交叉表达的情况,以及自身抗体的滴度在疾病不同时期也呈现很大的波动性,因此检测到一种自身抗体阳性或者阴性,并不能够确诊或排除某一种自身免疫性肝病的存在,尤其是自身免疫性肝炎的各个亚类之间更是难以辨别,存在很多误诊、漏诊的情况。而在治疗上,往往诊断自身免疫性肝病之后,不加区分到底是哪一种自身免疫性肝病,就盲目的给予激素或熊去氧胆酸(UDCA)治疗,因此不仅给患者造成了一定的经济负担,也有可能延误患者的治疗。研究目的通过对自身免疫性肝病患者的一般临床资料、血清生化指标、自身抗体及肝穿刺组织病理学特点进行回顾性分析研究,寻找不同类型自身免疫性肝病异同点,以提高自身免疫性肝病的诊断与治疗水平。研究方法选取2004-2009年间在南方医院诊断为自身免疫性肝病的患者66人,按照国际通用诊断标准进行重新诊断,最终确诊55例ALD患者,根据不同疾病类型分组,其中AIH 13例,PBC 37例,PSC 1例,AIH-PBC OS 4例。收集其年龄、性别等一般资料,ALT、AST、TB、ALP、GGT等肝功能指标,ANA、SMA、AMA、AMA-M2等免疫学指标以及肝穿刺组织病理学指标,进行回顾性研究。研究结果1、AIH、PBC、AIH-PBC OS三组患者年龄、性别差异无统计学意义(F=0.762, P=0.472;χ2=1.047, P=0.592)。2、AIH、PBC、AIH-PBC OS三组患者的肝功能指标ALT[217(103-304)U/L. 74(48-112)U/L、388(150-811)U/L]、AST[215(164-423)U/L、94(67-131)U/L、336(145-767)U/L]、ALP[125(101-224)U/L、354(219-612)U/L、647(168-863)U/L]、GGT[140(43-191)U/L、466(215-702)U/L、526(125-1285)U/L]水平整体比较存在显著性差异,检验统计量及P值分别为:χ2=18.905, P<0.001;χ2=15.002, P=0.001和X2=13.097,P=0.001。进一步进行多重比较发现:AIH组的ALT和AST水平明显高于PBC组(Z=-3.617, P<0.001; Z=-3.318, P=0.001),而其ALP和GGT水平则明显低于PBC组(Z=-3.639, P<0.001; Z=-3.859, P<0.001)。PBC组的ALT和AST水平与AIH-PBC OS组比较,明显低于后者(Z=-2.923,P=0.001;Z=-2.461, P=0.010)。AIH和AIH-PBC OS组相比,其肝功能指标均无显著性差异(P值均>0.05)。3、13例AIH患者中有11例ANA阳性,检出率为84.6%;1例AIH患者SMA阳性,检出率为7.7%;1例AIH患者自身抗体全阴性。37例PBC患者,其中24例患者AMA阳性,检出率为64.9%;14例PBC患者AMA-M2阳性,检出率为37.8%;32例PBC患者ANA阳性,检出率为86.5%;其中5例患者AMA和AMA-M2全为阴性。4例AIH-PBC OS患者ANA全为阳性,3例AMA阳性,2例AMA-M2阳性。1例PSC患者自身抗体全部为阴性。4、AIH患者肝穿刺病理组织学改变以肝细胞炎症、汇管区炎症细胞浸润为主,PBC患者以胆管增生破坏为主要特征。AIH-PBC OS兼有二者的特点。结论与讨论1、研究发现AIH、PBC、AIH-PBC OS三组整体比较,其发病年龄、性别无统计学差异(P值均>0.5)。但是三组肝功能指标整体比较,ALT、AST、ALP、GGT之间存在显著性差异(P值均≤0.001),其中AIH组主要是ALT、AST升高,PBC组主要是ALP和GGT升高,而AIH-PBC OS组兼有二者的特点,并且其ALT、AST水平升高更明显,特征更趋向与AIH。2、自身抗体检测分析显示,AIH和PBC及AIH-PBC OS三组间存在自身抗体交叉表达的现象,并且并非所有ALD患者的自身抗体都呈现阳性。所以仅仅依靠检测血清中特异性自身抗体来诊断ALD是不可靠的,会造成很多漏诊、误诊的病例,需要结合患者的临床表现、生化指标及肝穿刺组织病理来综合判断。3、自身免疫性肝病的血生化指标及肝穿刺组织病理学表现是一致的。AIH病理学表现主要是肝细胞炎症和汇管区淋巴细胞浸润,其生化指标也是主要反映肝细胞破坏的ALT和AST升高。而PBC的组织病理改变主要是胆管的破坏,因此其生化指标主要是反映胆管破坏导致胆汁代谢障碍的指标ALP和GGT水平升高。而AIH-PBC OS兼有二者的特点,并且其特征表现更倾向于AIH的表现。第二部分血清BAFF和APRIL水平与原发性胆汁性肝硬化的关系研究背景原发性胆汁性肝硬化(PBC)发病机制的研究已经从获得性免疫应答(体液免疫和细胞免疫)扩展到了天然免疫和共刺激效应。目前认为可能与患者自身免疫耐受失常,导致B细胞功能失调,出现自身反应性B细胞,从而产生自身抗体,引发疾病有关。B淋巴细胞刺激因子(BAFF)和增殖诱导配体(APRIL)是TNF配体超家族的新成员,二者在调节B细胞稳态、B细胞免疫耐受及B细胞恶性肿瘤的发生发展中发挥重要作用。目前已有文献报道BAFF的过度表达可以诱发自身免疫性疾病的发生。并且发现多种自身免疫性疾病患者的血清BAFF水平是升高的,并且其水平升高程度与疾病活动和自身抗体的滴度有关。2007年日本学者发现AIH患者体内的BAFF和APRIL水平是升高的,并且抑制BAFF的表达可以明显改善AIH患者的生化和组织学指标。这提示BAFF/APRIL系统也可能与PBC的发病有关,并且BAFF和(或)BAFF/APRIL系统的抑制剂有望成为治疗PBC的新药物。研究目的初步探讨原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者血清BAFF和APRIL表达情况,为进一步研究BAFF/APRIL系统在PBC发病过程中的作用奠定实验基础。研究方法酶联免疫吸附试验(ELISA)检测不同人群(PBC、CHB、HC)血清BAFF和APRIL的表达水平,以及PBC患者不同病程阶段血清BAFF水平的动态变化,并分析血清BAFF、APRIL水平与血清生化指标之间的相关性。研究结果1、PBC、CHB、HC三组整体比较,其肝功能指标ALT[52(44-60)U/L、73(25-118)U/L、19(15-27)U/L]、AST[93(64-115)U/L、70(40-96)U/L、23(18-28)U/L]、TB[45.5(14.2-131.9)μmol/L、17.3(13.9-28.2)μmol/L、14.1(11.1-16.8)μmol/L]和DB[32.8(5.4-103.1)μmol/L、5.9(4.3-16.4)μmol/L、4.2(3.5-6.7)μmol/L]水平均存在显著性差异(χ2=27.53,P<0.001;χ2=35.069, P<0.001;χ2=10.731,P=0.005;χ2=11.019,P=0.004)。进一步多重比较发现,PBC组的ALT、AST、TB和DB水平均显著高于HC组(Z=-5.102,P<0.001; Z=-5.358,P<0.001; Z=-2.976, P=0.002; Z=-3.017, P=0.002);但与CHB组比较无显著性差异(Z=-0.149,P=0.883; Z=-1.949, P=0.052; Z=-1.569,P=-0.121; Z=-1.772,P=0.076)。2、三组人群整体比较,血清BAFF水平[PBC组763(595-1349)pg/ml、CHB组357(0-483)pg/ml、HC组73(0-685)pg/ml]存在显著性差异(X2=25.061,P<0.001)。进一步进行多重比较发现,血清BAFF水平PBC组明显高于CHB组(Z=-4.251,P<0.001)和健康对照组(Z=-4.278,P<0.001),但是CHB组与健康对照组间无显著性差异(Z=-0.981,P=0.341)。3、血清APRIL水平在PBC、CHB和HC三组人群中呈逐渐下降的趋势,但差异无统计学意义(X2=4.807,P=0.090)。4、PBC患者服用UDCA治疗后各个时间点的BAFF水平与治疗前相比无显著性差异(X2=9.426,P=0.093),但却呈现逐渐升高的趋势。5、三组人群整体分析,血清BAFF浓度与ALT(r=0.359,P=0.005)、AST(r=0.550,P<0.001)、TB(r=0.320,P=0.013)、DB(r=0.338,P=0.008)水平呈正相关,血清APRIL浓度与AST(r=0.257,P=0.047)、DB(r=0.258, P=0.046)水平亦呈正相关;BAFF和APRIL浓度与其它生化指标(TP、ALB和GLB)之间的相关性无统计学意义(P值均>0.05)。结论与讨论1、PBC组和CHB组相比,其ALT、AST、TB、DB等肝功能指标均无显著性差异(P>0.05),但是PBC组的BAFF表达水平明显高于CHB组(P<0.001),提示BAFF在不同的炎症性疾病中的所起的作用不同。虽然CHB和PBC都呈现肝脏的慢性炎症性表现,但是二者的肝脏炎症发生机制不同。PBC的肝细胞损害是由于自身反应性B细胞产生了针对自身肝细胞线粒体PDC-E2的自身抗体,导致自身免疫细胞攻击自身肝细胞所致。而CHB的肝细胞损害则是自身免疫细胞清除受HBV感染的肝细胞所致,极少涉及自身免疫现象。而文献报道的常常伴有自身免疫现象的慢性丙型肝炎患者体内BAFF水平也较正常人升高的现象,也提示BAFF与自身免疫性疾病的发生有关。2、研究发现APRIL水平在PBC、CHB和HC三组人群呈逐渐降低的趋势,但是差异无统计学意义(P=0.090),分析原因可能因为APRIL与BAFF在自身免疫性肝病中所起的作用不同,因为BAFF可以与BCMA、TACI、BAFF-R三个受体相结合发挥作用,而APRIL只能与前两个受体结合发挥作用。3、服用UDCA治疗后,虽然PBC患者的ALT、AST、TB、ALP、GGT等血清生化指标能够较快恢复,但是其肝组织病变仍在继续进展,并且其血清BAFF水平也逐渐升高,提示患者疾病仍在进展,UDCA治疗PBC的有效性有待商榷。国外对于PBC服用UDCA治疗有效性的大样本研究也提示UDCA并不能从根本上阻止PBC疾病进展,对其恶性事件的发生率并无影响,提示应该寻求治疗PBC的新的有效药物。应用BAFF抑制剂治疗SLE的临床试验所取得的结果提示BAFF和(或)BAFF/APRIL系统抑制剂可能是治疗PBC的新途径。4、整体比较发现,BAFF水平与ALT、AST、TB等肝功能指标之间存在一定的相关性,而BAFF水平也随着疾病的进展而升高,提示BAFF与PBC的疾病活动有关。
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