论文摘要
急性肝损伤是临床常见、多发的肝脏病患,是各种肝病共同的病理基础,其病理特点主要为肝细胞变性、坏死,甚至凋亡,其长期存在往往导致肝纤维化,甚至是肝硬化、肝癌发生的重要的使动因素。因此防治肝损伤是临床肝病治疗的主要环节之一,及时控制肝损伤的发生和发展对治疗肝病将有重要的临床意义。鹿茸含有多种生物活性成分,有广泛的药理作用和医疗保健功能。在现代医疗实践中,以鹿茸为主要原材料制作的药剂已经应用于多种疾病的治疗,并取得良好的效果,但在肝病治疗中尚未得以普遍应用。如果将鹿茸应用到肝病的治疗和保健中,不仅可解决医学上一大难题,而且也可以为鹿茸的开发带来巨大的经济效益和社会效益。目前研究已经揭示鹿茸对肝损伤确有一定的修复作用,但对其抗肝损伤的具体作用及作用机理尚不十分清楚。本研究以小鼠为实验对象,利用CCl4、APAP、56°白酒以及BCG+LPS几种毒物制造化学性、药物性、酒精性和免疫性四种不同类型的急性肝损伤模型,通过监测血清中ALT、AST、TP、ALB、TBil、TG的浓度和肝组织匀浆中MDA、SOD、NO、ADH的含量,来研究以马鹿茸为原料制备的鹿茸粉和鹿茸醇提物对不同类型肝损伤的修复作用及相关机理,旨在从肝细胞损伤、肝脏合成贮备功能、分泌排泄功能、脂代谢功能及脂质过氧化几个方面阐明鹿茸对肝脏的保护作用及部分作用机理,为充分开发鹿茸新的药用价值,研制鹿茸抗肝损伤的新型医疗保健药物提供生化药理学基础。1.鹿茸对CCl4所致化学性肝损伤修复作用的研究结果表明:对肝细胞损伤的保护作用方面,鹿茸醇提物1.0g/kg、2.0g/kg均可以明显降低ALT、AST的含量（P＜0.01）,其中醇提物2.0g/kg将ALT由204.08±72.00U/L降至55.21±7.93U/L,AST由234.77±7.71U/L降至80.57±10.80U/L,其降酶作用与联苯双酯（71.25±14.06、79.83±11.02U/L）相当。在提高肝脏蛋白合成储备功能方面,鹿茸醇提物1.0g/kg、2.0g/kg均能明显提高血清TP（56.94±5.96、59.90±3.89g/L）及ALB（31.80±0.92、31.30±0.72g/L）含量（P＜0.01）,作用效果优于联苯双酯（37.94±5.80、29.18±2.78g/L）,而鹿茸粉效果不显著。对肝脏排泄分泌功能的改善方面,鹿茸醇提物2.0g/kg能将血清TBil明显降低至6.35±0.22μmol/L（P＜0.01）,效果与联苯双酯（6.33±0.29μmol/L）相当,而鹿茸醇提物1.0g/kg稍差（P＜0.05）。改善肝脏脂代谢功能方面,各治疗组均能降低血清TG含量,其中鹿茸醇提物2.0g/kg可将TG由1.03±0.09mmol/L降至0.70±0.12mmol/L,作用效果明显（P＜0.05）且与联苯双酯（0.87±0.06mmol/L）相当。在对抗肝脏自由基的脂质过氧化方面,鹿茸醇提物能显著提高SOD活力、降低MDA和NO水平（P＜0.01）,鹿茸醇提物2.0g/kg作用效果稍好,可将SOD活力提高至78.75±0.56U/mgprot,MDA和NO含量降低至0.93±0.07nmol/mg和40.82±3.73umol/L,而鹿茸粉效果较差。此外,鹿茸能显著降低肝损伤小鼠的肝重系数（P＜0.01）,醇提物1.0g/kg组肝重系数为5.01±0.12,其作用效果较2.0g/kg组（5.16±0.07）稍好,但差异不明显。2.鹿茸对APAP所致药物性肝损伤修复作用的研究结果表明:对受损肝细胞的保护作用方面,鹿茸醇提物2.0g/kg将ALT、AST分别降至38.38±2.19U/L、36.75±0.92U/L,作用效果优于1.0g/kg（41.67±11.56U/L、56.67±8.09U/L）。在蛋白合成储备功能方面,各治疗组TP含量均有小幅升高,其中醇提物1.0g/kg组TP升高至38.17±0.76g/L,鹿茸粉组升高至27.17±0.61g/L,两组效果均显著（P＜0.05）,而ALB含量升高幅度较大,醇提物2.0g/kg治疗效果最好（P＜0.01）,其ALB含量高达29.86±1.00g/L。在改善肝脏的胆汁瘀滞程度方面,各治疗组TBil含量均明显降低（P＜0.01）,其中鹿茸醇提物2.0g/kg可将TBil降低至8.59±0.27μmol/L,作用效果优于醇提物1.0g/kg,但均低于联苯双酯（8.27±0.38μmol/L）。对脂代谢功能的调节方面,各治疗组TG含量都有大幅度的降低（P＜0.01）,其中鹿茸醇提物2.0g/kg的疗效最好,其TG由1.68±0.05mmol/L降至0.86±0.03mmol/L,低于联苯双酯（0.61±0.02mmol/L）。鹿茸各治疗组均能在一定程度上提高SOD活力,降低NO和MDA水平,抑制APAP所致受损肝脏的脂质过氧化反应,但均未达到联苯双酯组中SOD（77.56±2.18U/mgprot）、MDA（0.77±0.06nmol/mg）和NO（45.24±4.39umol/L）水平。鹿茸还能能显著降低APAP急性肝损伤小鼠的肝重系数,其中醇提物2.0g/kg组与模型组相比差异极显著（P＜0.01）,将肝重系数由6.52±0.23降至5.64±0.11,作用效果较1.0g/kg的明显。3.鹿茸对酒精性肝损伤修复作用的研究结果表明:对减轻肝细胞的损伤程度方面,各组ALT、AST均有不同程度的降低,其中鹿茸醇提物2.0g/kg对AST的降低效果极显著（P＜0.01）,可将AST由56.00±2.31U/L降至36.42±1.45U/L,结合ALT和AST综合判断,鹿茸醇提物2.0g/kg效果最佳。对改善肝脏的合成储备功能方面研究发现,鹿茸对促进TP的合成作用不显著,而能显著增加肝脏对ALB的合成功能（P＜0.01）,鹿茸醇提物2.0g/kg作用效果较好,能将其提高至28.71±1.12g/L,仅次于联苯双酯的29.15±0.95g/L。在肝脏对TBil的摄取、结合和排泄能力方面,鹿茸缓解急性酒精肝损伤小鼠肝脏胆汁瘀滞的程度,给药后各组TBil含量均大幅降低（P＜0.01）,其中鹿茸醇提物1.0g/kg作用效果最好,使TBil达到10.99±1.55μmol/L,仅次于联苯双酯（9.46±0.11μmol/L）。鹿茸能有效抑制脂肪变性,调整脂代谢功能,鹿茸醇提物1.0g/kg组和鹿茸粉组可将TG降低至0.80±0.07mmo/L和0.94±0.02mmol/L,作用效果较差,而鹿茸醇提物2.0g/kg能将TG降低至0.65±0.28mmol/L,作用效果极显著（P＜0.01）,且与联苯双酯（0.61±0.07mmol/L）相当。在抗急性酒精肝损伤脂质过氧化方面,鹿茸粉作用效果低于鹿茸醇提物,其中醇提物2.0g/kg效果最好,可将SOD活性提高至73.20±0.60U/mgprot,MDA和NO含量降低至1.05±0.07nmol/mg和50.00±3.19umol/L,但均低于联苯双酯。在肝脏对酒精的代谢能力方面,鹿茸能明显增加肝脏ADH活性,与模型组相比,鹿茸粉可使ADH活性由0.93±0.03U/mg提高至1.11±0.04U/mg（P＜0.05）,其作用效果明显低于鹿茸醇提物1.0g/kg组的1.42±0.06U/mg和2.0g/kg组的1.52±0.03U/mg（P＜0.01）。此外,鹿茸能有效抑制大量饮酒造成的肝脏重量的增加,鹿茸醇提物2.0g/kg作用效果最好（P＜0.01）,将肝重系数降至4.99±0.23,作用与联苯双酯相当。4.鹿茸对BCG和LPS联合所致免疫性肝损伤修复作用的研究结果表明:对肝细胞损伤的保护作用方面,鹿茸给药后ALT、AST均不同程度降低,鹿茸醇提物2.0g/kg可将ALT、AST分别由43.79±1.51U/L、53.50±1.72U/L降至33.33±2.78U/L、39.50±0.93U/L,其对于免疫性肝损伤的保护作用较1.0g/kg稍好而与联苯双酯相当,鹿茸粉（37.17±2.20U/L、50.83±5.92U/L）作用最差。在促进肝脏蛋白质的合成代谢功能方面,各组TP和ALB均有不同程度的提高,鹿茸醇提物效果高于鹿茸粉,其中醇提物2.0g/kg效果较好,可将TP、ALB分别提高至36.81±0.55g/L、26.62±0.54g/L,但低于联苯双酯（38.35±1.31g/L、27.61±0.65 g/L）。在改善摄取、转化和排泄TBil的能力方面,给药后各组TBil含量均极显著降低（P＜0.01）,鹿茸醇提物2.0g/kg将TBil由17.42±0.74μmol/L降低至8.82±0.20μmol/L,作用效果优于其它组,仅次于联苯双酯（7.85±0.51μmol/L）。在调节脂代谢功能方面,各组TG含量在用药后均明显降低,鹿茸醇提物2.0g/kg降低幅度最大（P＜0.01）,由1.23±0.07mmo/L降至0.87±0.03mmo/L,效果较联苯双酯（0.79±0.03mmo/L）稍差。对抑制脂质过氧化方面,鹿茸粉和鹿茸醇提物1.0g/kg提高SOD活力的效果较好,可使SOD值达到75.67±1.63U/mgprot和75.57±1.88U/mgprot,鹿茸醇提物降低MDA的效果优于鹿茸粉,其中醇提物2.0g/kg（1.22±0.07nmol/mg）效果略高于1.0g/kg（1.39±0.10 nmol/mg）,而NO的降低效果以鹿茸醇提物1.0g/kg效果最为理想,由61.22±5.14umol/L降低至40.82±6.56umol/L,根据MDA、SOD和NO综合分析,鹿茸醇提物1.0g/kg抗脂质过氧化反应的效果较好,但较联苯双酯稍差。此外,鹿茸能抑制免疫性肝损伤造成的肝脏重量的增加,鹿茸粉效果最差,仅由6.22±0.10降至5.97±0.07,鹿茸醇提物2.0g/kg效果较好（P＜0.01）,可将达5.74±0.10,但效果低于联苯双酯（5.61±0.11）。
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