辛伐他汀降脂治疗对兔性激素和甲状腺激素的影响

论文摘要

近年的研究认为,由多种危险因素所导致的血管内皮细胞局部损伤后的炎症—增殖性反应是动脉粥样硬化性病变发生和进展的主要病理机制之一,而低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）尤其是氧化的LDL-C （oxLDL-C）在其中发挥着重要作用。众多前瞻性多中心随机对照临床试验均证实,给予冠心病患者强化降脂治疗可降低心源性死亡、急性心肌梗死、脑卒中等心血管终点事件的发生率。多个国家和地区的相关临床指南已将强化降脂治疗列入冠心病高危患者的常规用药及冠心病的二级预防中,2007年《中国成人血脂异常防治指南》建议对于高脂血症中极高危患者（急性冠脉综合征、缺血性心血管病合并糖尿病）,LDL-C目标值定为2.07mmol/L,而高危和中等危险水平的患者的LDL-C水平也要求大大低于正常人水平。这也意味着对于心血管高危或极高危人群,使用他汀类进行调脂治疗将是不可或缺的治疗手段。他汀类的使用将使人群胆固醇水平降至大大低于正常范围以下。但胆固醇是人体许多组织和器官的重要结构性物质,同时也是许多重要生理性内分泌激素如性激素（雌激素、孕激素和睾酮）、糖皮质激素、盐皮质激素等合成的前体物质或原料。这些激素与胆固醇的代谢之间也存在复杂的相互影响关系。一方面这些激素的合成依赖于胆固醇作为前体物质,同时这些激素也可影响胆固醇的代谢。以性激素对脂肪代谢的影响为例,雌激素能使总胆固醇、甘油三酯、LDL-C水平明显下降,高密度脂蛋白胆固醇水平升高,亦能减少LDL的氧化修饰及动脉管壁对LDL的吸收。近年来大量研究显示,生理水平的内源性血浆（游离或生物可利用）睾酮与高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白AI水平呈显著正相关,而与甘油三酯、总胆固醇、LDL-C、脂蛋白a呈负相关。当血浆睾酮水平降低时,高密度脂蛋白胆固醇降低、LDL-C升高,体内游离脂肪酸增多,胆固醇合成增多,促进了动脉粥样硬化的形成和发展。不仅如此,性激素可对动脉粥样硬化发生发展过程中多种因素产生影响。平滑肌细胞的迁移和增生是动脉粥样硬化的重要病理过程之一。睾酮对平滑肌细胞的增殖和移行无影响,但可增加血管平滑肌细胞雄激素受体的基因表达,从而阻止动脉粥样硬化的发展。在抗炎作用方面,睾酮能抑制由肿瘤坏死因子α诱导的血管细胞黏附因子及细胞核因子B的表达,发挥抗炎作用。此外,性激素与他汀类药物存在相互作用。Bonapace等发现,他汀类药物具有可逆性抑制平滑肌细胞增殖,而17G雌二醇则能逆转他汀类药物所诱导的细胞增殖G1期静止,从而促细胞增殖。他汀类药物与性激素存在紧密联系和相互作用,且均对动脉粥样硬化进程造成一定影响,其相互作用可能对动脉粥样硬化的发生发展具有一定的意义。理论上当LDL-C减少到一定程度时,可能使得类固醇激素合成原料减少,进而减弱类固醇激素合成,有可能使体内相关激素水平降低,从而影响其生理功能。但目前临床试验中很少关注到他汀类长期应用尤其较大剂量的强化降脂治疗是否会存在上述影响。因此,明确他汀类在降低胆固醇水平后是否会影响性激素的水平,将具有重要的临床意义。除了性激素以外,他汀类药物与甲状腺激素之间可能亦存在相似的相互影响。Laezza C等发现洛伐他汀可通过促分裂原活化蛋白激酶途径有效抑制由丙基硫氧嘧啶诱导的甲状腺增生。为此,本研究以新西兰大白兔为实验对象,观察周期长达10个月,通过检测长期服用不同剂量辛伐他汀的新西兰大白兔的睾酮、雌二醇、促甲状腺激素及游离T3、T4水平,探讨长期降脂治疗是否会对正常新西兰大白兔的性激素和甲状腺激素产生影响。目的探讨使用不同剂量辛伐他汀进行降脂治疗是否会影响新西兰大白兔性激素及甲状腺激素水平,以探讨坚持目前指南所推荐的长期他汀类强化降脂治疗是否会影响性腺和甲状腺激素的生理性合成和分泌。对象与方法对象18只清洁级新西兰成年大白兔,由广东省动物试验中心提供,雌雄各半。体重为1.21±0.34kg,年龄为6±1月。方法将18只新西兰大白兔随机分为A、B、C三组（每组雌雄各半）。A组（n=6）每日给予辛伐他汀20mg/Kg,B组（n=6）每日给予辛伐他汀40mg/Kg,C组（n=6）为空白对照组,不给予药物。标准环境下饲养1周,抽取用药前和用药后第10个月血液标本。清晨采血,每次采血前均禁食12h,避免因进食和生理情况变化造成的激素水平生理性波动。使用采血针经耳缘静脉采血,前2ml血弃去,回血畅通时留取血样3ml。3000转/分离心10min,取上层清液,再次3000转/分离心5mmin,留取上层清液。使用全生化自动检测仪检测LDL-C水平,酶联免疫法检测睾酮、雌二醇、FT3、FT4、促甲状激素水平。之后开始给予上述处理,持续用药10个月后,再次检测LDL-C与睾酮、雌二醇、FT3、FT4、促甲状腺激素水平。指标结果均以X±S表示。所有结果均经统计软件SPSS13.0处理,采用均衡检验单因素方差分析,LSD及线性相关分析等统计学方法,使用Pearson相关系数计算方法计算r值,r>0代表正相关,r<0代表负相关,以P≤0.05为差异有统计学意义的界限值。结果1.三组动物用药前体重差异无显著统计学意义（P>0.05）,用药后C组体重略高于A、B组,但三组间比较差异无显著统计学意义（P>0.05）2.三组的LDL-C水平变化情况：用药前LDL-C水平组间比较差异无显著统计学意义（P>0.05）。A组用药前后差异有显著统计学意义（P<0.05）,A组用药后水平（0.75±0.06mmol/L）显著低于用药前（1.16±0.15mmol/L）; B组用药前后差异有显著统计学意义（P<0.05）,用药后水平（0.54±0.07mmol/L）显著低于用药前水平（1.23±0.12mmol/L）。用药后三组比较差异有显著统计学意义（P<0.05）,其中B组（0.54±0.07mmol/L）显著低于A组（0.75±0.06mmol/L,P<0.05）及C组（1.2510.21 mmol/L,P<0.05）, A组亦显著低于C组（P<0.05）。3.性激素水平变化情况：用药前各组雄兔睾酮和雌二醇水平差异均无显著统计学意义（P>0.05）,按照性别分亚组比较两种激素的水平差异亦无显著统计学意义（P>0.05）。用药后睾酮水平在三组雄兔间无显著统计学差异（P>0.05）,而B组雌兔的睾酮水平（1.04±0.20ng/ml）显著低于A组（1.54±0.36 ng/ml,P<0.05）和C组（1.68±0.25ng/ml,P<0.05）,但A、C组间差异无显著统计学意义（P>0.05）。用药后各组雌兔雌二醇水平三组比较差异无显著统计学意义（P>0.05）,但A组（22.14±1.76pg/ml）和B组（21.37±2.79pg/ml）雄兔的雌二醇水平显著低于C组（30.06±2.19pg/ml, P均<0.05）。4. TSH、FT3、FT4变化情况：用药前各组TSH、FT3、FT4水平差异均无显著统计学意义（P均>0.05）。用药后各组TSH、FT3、FT4水平的比较三组间的差异亦无显著统计学意义（P>0.05）。5.采用线性相关分析将LDL-C分别与睾酮、雌二醇、TSH、FT3、FT4进行相关性比较,LDL-C与睾酮及雌二醇之间均存在显著正相关（r分别=0.413及0.367,P均<0.05）,LDL-C与其它各项检测指标间均无显著相关性。结论使用大剂量辛伐他汀进行强化降脂治疗可能降低雄兔的雌激素水平与雌兔的睾酮水平,且其降低程度与LDL-C水平成正相关,但在该剂量范围内对甲状腺激素无明显影响。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 一 材料和方法
• 1 研究对象
• 2 仪器和试剂
• 3. 实验方法
• 4 统计学方法
• 二 结果
• 三 讨论
• 四 结论
• 参考文献
• 攻读学位期间的成果
• 致谢
• 统计学证明