Quadrangularin A等白藜芦醇二聚体的全合成与反应方法学研究

论文摘要

白藜芦醇二聚体化合物是由二苯乙烯衍生物聚合而成,具有抗氧化、抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ等多种生理活性,已成为当今研究热点之一。本教研室经多年研究发现,以Pallidol（7）为代表的白藜芦醇二聚体具有弱的雌激素样和抗雌激素样作用,有可能如同异黄酮一样在雌激素替代治疗等方面具有潜在的应用价值,该项研究尚未见文献报道。由于此类化合物在植物中提取含量极低,天然来源非常有限,单从植物中提取分离将无法满足进一步的药理和临床应用研究,因此本课题组致力于白藜芦醇二聚体类化合物的全合成。前期研究已经摸索出一条可行的路线来合成Pallidol（7）及其类似物,但这条路线步骤较多,部分反应操作复杂,产率较低;另外在反应的研究过程中,还出现了异常的反应现象,有待进一步探索。本文设计以Isopaucifloral F（6）和Quadrangularin A（5）等四个天然化合物作为全合成研究的目标分子,在原有合成路线的基础上对反应步骤进行简化;并对路线中出现的异常化学现象展开方法学研究。首先,以3,5-二甲氧基苯甲酸11为起始原料,通过三步反应制备得到中间体化合物14（多甲氧基取代的二芳基二氢茚酮）。在考察了各种甲基醚脱甲基方法后,选择以三溴化硼试剂对中间体14进行的脱甲基保护反应,成功制备得到天然产物Isopaucifloral F（6）。其次,在课题组研究成果的基础上,设计从中间体14出发,直接利用亲核加成反应,一步完成对甲氧基苄基片段的引入,从而简化原来路线需要六步反应的繁琐过程。其策略是参考文献方法,即在TiCl4的酸性环境中进行了茚酮羰基的格氏试剂的亲核加成反应,从而克服了茚酮羰基在碱性条件下易烯醇化而无法反应的难点。本论文己初步探索了两个模板反应的研究,即在二芳基二氢茚酮的羰基位上直接引入了甲基和苄基片段。这一方法的建立,为引入目标产物所需的对甲氧基片段、简化原有合成路线的研究奠定了良好的基础。另外,本论文针对路线中出现的两个异常的化学反应现象分别进行了深入的方法学研究,并取得了如下研究成果:一、成功构建了一种新型便捷的二苯乙烯合成方法,即在甲苯溶液中,通过Wittig-Horner反应以二芳基乙二酮和芳甲基二苯基磷氧试剂为原料,在叔丁醇钾以及温和的条件下,以较高的收率制备得到具有一定立体选择性的含有吸电子基团取代的二苯乙烯类化合物。该方法首次报道了以二芳基乙二酮为原料来合成二苯乙烯化合物,这为合成一些具有重要生物活性的天然化合物,如白藜芦醇及其衍生物提供了新的途径。二、成功构建动力学控制的2,3-二芳基茚酮类顺式产物以及热力学控制的2,3-二芳基茚酮类反式产物的合成方法。即以2-芳基查尔酮为原料,在温和的条件下进行Nazarov成环反应。通过考察反应时间对反应结果的影响、取代基效应与反应速度和反应结果间的关系,以及苯环上供电子取代基团和结构中羰基β位苯环立体位阻在Nazarov成环反应中的关键作用,阐明了顺、反式产物的转化这一过程的机理。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 1.课题背景
• 2.前期研究基础
• 3.国内外相关研究进展
• 4.课题设计
• 第一章 Quadrangularin A等白藜芦醇二聚体化合物的化学全合成研究
• 第一节 天然产物Isopaucifloral F的合成研究
• 1.1 目标化合物
• 1.2 设计路线
• 1.3 研究过程与结果
• 1.4 实验部分
• 第二节 Quadrangularin A等白藜芦醇二聚体化合物的合成研究
• 2.1 目标化合物
• 2.2 设计路线
• 2.3 研究过程与结果
• 2.4 实验部分
• 第二章 二芳基乙二酮和磷氧试剂制备二苯乙烯的方法学研究
• 1.研究过程与结果
• 2.实验部分
• 第三章 多芳基取代的α,β-不饱和酮化合物Nazarov成环反应研究
• 1.研究过程与结果
• 2.实验部分
• 总结
• 新化合物数据一览表
• 参考文献
• 在读期间已发表的文章
• 致谢
• 重要化合物谱图