兽用氟喹诺酮类抗菌药的合成研究

论文摘要

盐酸二氟沙星和甲磺酸达氟沙星是两种新型的兽用第三代喹诺酮类药物,该类药物具有抗菌谱广,脑屏障穿透能力强等特点,被广泛应用于治疗敏感细菌等引起的畜禽感染。本文以国内易得原料为主,设计研究了盐酸二氟沙星和甲磺酸达氟沙星的合成新工艺,并对合成的产物的性质和结构进行了表征。结果表明:以二氯氟苯和乙酰氯为起始原料合成盐酸二氟沙星,历经酯化反应、关环反应、水解反应、缩合反应及成盐反应等步骤,生成产品收率为36.2%,利用红外光谱、紫外光谱、液相色谱及元素分析等手段表征了产物,确定为目标产物,纯度为99.08%,达到了制剂原料药纯度标准。实验确定了反应时间、反应温度、原料配比及溶剂等影响产品收率及纯度的因素。在合成2,4-二氯-5-氟苯乙酮的反应中,反应时间为3 h,碳酸二甲酯（体积）与2,4-二氯-5-氟苯乙酮（质量）配比为7:1;在烯胺酮酯的合成中,溶剂醋酐的加入量（体积）与反应物（质量）配比为5:3;在关环反应中,溶剂DMF的加入量（体积）与烯胺酮酯（质量）配比为5:1,反应时间为30 min;在两步法水解反应中,两步的反应温度分别为90-100℃和80℃;在二氟沙星的合成过程中,选择DMSO作为溶剂收率最高,控制DMSO（体积）与反应物双氟羧酸（质量）比为5:1,双氟羧酸（质量）与N-甲基哌嗪（体积）比为2:3,反应收率达到最大。甲磺酸达氟沙星的合成中,以4-羟基-L-脯氨酸和对甲苯磺酰氯为起始原料,经历N-磺酰化、羧基还原、羟基磺酰化、环化及去N-磺酰化等反应后合成了产物,产品的收率为36.0%。合成中间体（1S,4S）-2-甲基-2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷氢溴酸盐的反应收率为50.0%。利用紫外光谱、红外光谱、核磁共振、质谱等方法表征了产物,确定为目标产物甲磺酸达氟沙星。实验确定了温度、时间、溶剂及原料配比等对甲磺酸达氟沙星合成中各步反应收率的影响。在羧基还原反应中,NaBH4和N-对甲苯磺酰-4-羟基-L-脯氨酸的物质的量的配比为2:1,反应温度为0-10℃;在羟基磺酰化过程中,采用吡啶作为束缚剂,保持低温反应,可以避免（2S,4R）-1-（4-甲苯磺酰基）-2-（氯甲基）-4-（4-甲苯磺酰氧基）吡咯烷的生成,将反应物和吡啶的物质的量的配比控制在1:3为最佳;在环化反应过程中,使用甲胺—甲醇溶液作为反应试剂和缚酸剂,控制甲胺和（2S,4R）-1-（4-甲苯磺酰基）-2-（4-甲苯磺酰氧基甲基）-4-（4-甲苯磺酰氧基）吡咯烷的物质的量的配比略高于3:1为最佳,使用甲醇有利于产物提纯;在达氟沙星的合成中,（1S,4S）-2-甲基-2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷氢溴酸盐和环丙羧酸的最佳质量配比为1:1.6。依照上述方法,对中间体（1S,4S）-2-甲基-2,5-二氮杂二环[2,2,1]庚烷氢溴酸盐进行了中试生产,收率为41.5%,合成产品质量稳定。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 引言
• 第1章 绪论
• 1.1 氟喹诺酮类抗菌药概述
• 1.2 国内外研究应用及市场状况
• 1.3 盐酸二氟沙星
• 1.4 甲磺酸达氟沙星
• 1.5 合成新工艺设计
• 1.5.1 盐酸二氟沙星合成新工艺
• 1.5.2 甲磺酸达氟沙星合成新工艺
• 1.6 本文研究的内容
• 第2章 实验部分
• 2.1 盐酸二氟沙星的合成与表征
• 2.1.1 主要仪器和试剂
• 2.1.2 盐酸二氟沙星的合成
• 2.1.3 盐酸二氟沙星的性质表征
• 2.2 甲磺酸达氟沙星的合成与表征
• 2.2.1 主要仪器和试剂
• 2.2.2 甲磺酸达氟沙星的合成
• 2.2.3 甲磺酸达氟沙星结构确证
• 2.3 本章小结
• 第3章 实验结果分析与讨论
• 3.1 盐酸二氟沙星合成实验分析与讨论
• 3.1.1 2,4-二氯-5-氟苯乙酮的合成反应研究
• 3.1.2 2,4-二氯-5-氟苯甲酰乙酸甲酯合成反应研究
• 3.1.3 烯胺酮酯的合成研究
• 3.1.4 关环反应过程研究
• 3.1.5 水解反应过程研究
• 3.1.6 二氟沙星合成过程研究
• 3.1.7 新工艺经济效益分析
• 3.2 甲磺酸达氟沙星合成实验分析与讨论
• 3.2.1 N-对甲苯磺酰-4-羟基-L-脯氨酸的还原反应研究
• 3.2.2 羟基磺酰化过程研究
• 3.2.3 环化反应的过程研究
• 3.2.4 达氟沙星的合成过程研究
• 3.2.5 中试情况
• 3.2.6 新工艺经济效益分析
• 3.3 本章小结
• 3.3.1 盐酸二氟沙星合成新工艺
• 3.3.2 甲磺酸达氟沙星合成新工艺
• 第4章 结论
• 参考文献
• 致谢