青海大学研究生院西宁810016
摘要：我国是食管癌高发区，其发病率和死亡率均居世界首位。食管癌是消化系统常见肿瘤，并且是一个多因素、多基因作用的复杂过程，其发生发展及恶性程度与癌基因的激活及抑癌基因的失活密切相关。随着癌症基因组学研究和相应的芯片及测序技术发展，全基因组范围的大规模研宄得以开展，发现了许多易感位点及重要的癌症相关基因。针对中国汉族人群食管癌的全基因组关联研宄（发现人类核黄素转运基因RFT2，也称SLC52A3所在的基因位点与食管癌易感性高度相关。现就RAT2基因与食管癌的研究进展作一综述。
关键词：RFT2基因；食管癌；恶性肿瘤
Abstract：ThereisahighincidenceofesophagealcancerinChina，theincidencerateandmortalityrateranksfirstintheworld.Esophagealcancerisacommontumorofdigestivesystem，andisamultifactor，theroleofmultigenecomplexprocess，thedevelopmentandmalignantdegreeandoncogeneactivationandinhibitionofcancergeneinactivationiscloselyrelated.Withthecancergenomeresearchandthecorrespondingchipanddevelopmentofsequencingtechnology，wholegenomerangeThemassiveresearchtobecarriedout.Itisfoundthatthemanysusceptibilitylociandimportantgenesrelatedtocancer.ForesophagealcancerinChineseHanpopulationofgenome-wideassociationresearchonthathumanriboflavintransportergeneRFT2，alsoknownasSLC52A3lociassociatedwithesophagealcancersusceptibilitywerehighlycorrelated.NowRFT2geneinesophagealcancerandresearchprogressasareview.
Keyword：RFT2geneesophagealcancercarcinoma
1食管癌的研究现状
食管癌是世界上最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率位居全世界恶性肿瘤的第七位，死亡率位居第六位。食管癌的发病率和组织学亚型存在明显的地域分布特征：食管癌按病理类型可分为食管鳞状细胞癌（esophagealsquamouscellcarcinoma，ESCC）和口食管腺癌（esophagealadenocarcinomaEAC）；食管鳞癌在日本、中国、印度、伊朗及里海周边地区等亚洲中东部和非洲南部地区呈高发态势，而在西方发达国家如美国，食管腺癌是主要的病理类型。这种发病率和主要病理类型的差异可能与不同地区人种之间的遗传差异、生活饮食习惯等因素相关。中国是食管癌高发国家，食管癌的全国发病率位于恶性肿瘤的第五位，每年新增病例约25万例，并有约16万人死于食管癌，约占全世界每年死于食管癌人数的一半。食管鳞状细胞癌（ESCC）是中国最主要的组织学类型，占90%以上。由此可见，食管鳞癌是与我国人民群众生命健康密切相关的亟待攻克之难题。我国食管癌的发病也具有明显的地域性，高发区主要集中在河南林州以及山西和河北交界的太行山区，尤其是河南省林州，林州地区的食管癌（包括食管贲门癌）年发病率达到100-300/10万，肿瘤死亡率也比中国年平均死亡率高10倍。目前，食管癌的治疗手段仍然是以手术切除治疗为主，所有可切除的、无远处转移证据的食管癌病人首先考虑此治疗方式，术后结合放化疗进行综合治疗。但目前食管癌的治疗效果仍然不是很理想，患者总生存率不高，经过手术治疗的食管癌患者的中位生存期约为18个月，5年生存率也仅为23%。食管癌早期症状不明显，多数就诊患者确诊时已处于晚期阶段，目前的治疗方法对一些早期的食管癌可起到根治性作用，但对绝大多数晚期肿瘤患者疗效不佳，常发生肿瘤的转移和复发，仅起到姑息性治疗作用。管食管癌的病因仍不十分明确，但是普遍认为是遗传因素和环境危险因素共同作用导致的：遗传因素是内因，决定了个体对肿瘤的遗传易感性，环境因素是外因，是肿瘤发生的重要诱因，二者相作用从而影响基因组不稳定性，使细胞内抑癌基因失活或缺失、癌基因激活或扩增，导致细胞生长调控重要蛋白的表达和功能异常，进而促进肿瘤的发生和发展。
2RFT2基因研究进展
核黄素（即维他命B2），是一种水溶性维生素，对于维持机体细胞的正常运转和功能至关重要。核黄素是黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺嘿呤二核苷酸（FAD）的核心组成成分在人体内，核黄素以FMN和FAD两种形式参与氧化还原反应，起到递氢的作用，是机体中一些重要的氧化还原酶的辅基，如：谷胱甘肽还原酶、玻拍酸脱氢酶、黄嘿呤氧化酶及脱氧酶等。核黄素通过FMN和FAD形式参与介导线粒体呼吸链产生ATP，调节细胞能量代谢，维持细胞代谢稳态。核黄素参与的生化反应有ATP生成，氨基酸、脂类氧化，噪呤碱转化为尿酸，芳香族化合物的经化，蛋白质与某些激素的合成，铁的转运、储存及动员和参与叶酸、批多醛、尼克酸的代谢等。这些生化反应调控着各种各样的细胞生命活动过程，如碳水化合物、氨基酸和脂肪酸的氧化代谢，以及氧化应激、DNA修复和细胞调亡等。核黄素不能由人体自身合成，需要从外界（如日常饮食）摄取，通过核黄素转运蛋白转运到细胞内，在细胞内稳态中起重要作用。膳食中的大部分核黄素是以黄素单核苷酸（FMN）和黄素腺噪呤二核苷酸（FAD）辅酶形式和蛋白质结合存在。进入胃后，在胃酸的作用下，与蛋白质分离，在上消化道转变为游离型核黄素后，在小肠上部被吸收。当摄入量较大时，肝肾常有较高的浓度，但身体存核黄素的能力有限，超过肾阈即通过泌尿系统，以游离形式排出体外。因此，核黄素的摄取以及其在各种器官和生物膜系统间的有效转运显得尤为重要。
3RFT2基因与食管癌的关系
在我国食管癌高发区的研究曾表明核黄素缺乏是食管癌的危险因素。早期在我国河南林县和四川盐亭等5个食管癌高发区进行的膳食调查发现，在居民膳食中存在一些共同的营养素缺乏状况。其中，核黄素缺乏较为严重。实验室的研宄显示食管麟状上皮对核黄素缺乏最敏感，核黄素缺乏可引起食管上皮增生，增加上皮对化学致癌物的敏感性，从而促进食管上皮恶性转化。在四川盐亭食管癌高发区人群中实施的核黄素强化营养盐干预措施，与在河南林县和鹤壁等食管癌高发区进行的营养干预实验及核黄素阻断食管癌前病变的研究结果一致，揭示了补充核黄素在人群食管癌预防上的作用。补充核黄素解决了外因，但是人体对核黄素的摄取以及其在各种器官和生物膜系统间有效转运这个内因的研究在过去一直是空白。直到近几年的研宄才发现并鉴定出了人类的核黄素转运基因。其中，是一个多跨膜转运蛋白，含有个跨膜区高表达于小肠和睾丸等人体组织中，可以特异高效地将核黄素转运。因此被认为在人体吸收核黄素过程中起最主要作用。最近的一些研宄发现RFT2与人类疾病密切相关，如在一种极为罕见的神经退行性疾病Brown-vialetto-vanLaeresyndrome（BVVLS）中发现RFT2基因存在多位点突变；这些突变会影响RFT2对核黄素的结合和转运，并影响到RFT2在细胞膜上的定位，导致核黄素缺乏。在临床治疗中补充核黄素可以对其中一些BVVLS病人起到很好的疗效。然而，RFT2在肿瘤，特别是在食管鳞癌发生发展中的作用及其分子机制尚不清楚。肿瘤细胞最重要的生物学特征是由于细胞增殖信号通路异常、细胞生长周期失控、基因组不稳定性及表观遗传改变等导致的无限快速增殖能力。同时，为了满足其快速增殖的需要，肿瘤细胞还表现出与正常组织细胞不同的代谢特征。因此，深入研究肿瘤发生发展的分子机制，特别是肿瘤细胞代谢异常相关基因在肿瘤发生发展过程中的关键作用，可为临床早期诊断和特异性有效治疗（如紀向治疗、个体化治疗）奠定理论基础。
4小结与展望
食管癌的发生、发展是一个复杂过程，RFT2基因与食管癌的发病密切相关，但目前仍处于初级阶段，还需将来在更多食管癌样本中进一步进行有效性评估，以期寻找到更有利于食管癌早期诊断及实现个体化治疗。
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