L-脯氨酸衍生物催化的手性非环核苷及核苷酸类化合物不对称合成

论文摘要

核苷及核苷酸类化合物在抗病毒、抗艾滋病和抗肿瘤药物中占有重要的地位,在目前已上市的以及应用于临床的抗病毒药物中,核苷及核苷酸类化合物占了相当大的比例。在众多核苷及核苷酸类化合物中,手性非环核苷及核苷酸类化合物有其独特的作用,他们大多具有抗疱疹病毒和抗逆转录酶的作用。目前,这类化合物是公认最有抗病毒潜能的药物。至今,抗病毒、抗艾滋病和抗肿瘤等疾病的手性非环核苷及核酸类药物虽已得到了广泛研发和应用,但这些药物仍面临一些问题,例如生产成本昂高、药效低、副作用大等。因此,探索出便捷的新方法,来高效合成和研发一些列的新药,仍然是药物化学工作者亟待解决的重要任务之一。近十几年来,有机小分子催化继金属和酶催化后得到了较快的发展,并且在有机合成上得到了广泛的应用。尤其是Aza-Michael不对称加成反应的方法得到了很好的开发,并在有机合成中构筑具有光学活性的C-N键方面也得到了很好的应用。鉴于此,本文以“手性有机小分子不对称催化”的思想为基础,设计在手性有机小分子催化下,实现将廉价的非手性侧链与嘌呤碱基通过不对称催化的方法得到丰富多样的手性非环核苷及核苷酸类化合物。我们合成了几种L-脯氨酸衍生物类手性有机小分子催化剂,通过催化剂筛选,首例实现了各种嘌呤与α,β-不饱和醛在手性有机小分子催化下,通过Michael加成反应合成一系列手性非环核苷类化合物,且均得到了很好的结果,获得了高达87%的收率和99%的对映选择性。得到的手性非环核苷通过进一步的衍生,还可以得到一些列的手性非环核苷酸。在实验中,我们发现反应溶剂对对映选择性有很大的影响,少量辅助剂（苯甲酸）的加入对反应速率有明显的提高。该方法的发现不仅为丰富多样的手性非环核苷及核苷酸类化合物的合成提供了便捷的方法,而且避免了原有方法手性源不易得到、合成步骤多、金属参与等缺陷。在通过优化筛选得到的最佳反应条件下,通过各种修饰的嘌呤与各种α,β-不饱和醛反应,我们得到了15个新的手性非环核苷类化合物,对所合成的手性非环核苷进一步延伸,分别得到了抗病毒类化合物S-DHPA和R-PMPA的类似物。它们的结构都经过熔点测定,核磁共振氢谱,碳谱和高分辨质谱确认结构正确。在我们后续的工作中,通过上述方法我们将继续衍生合成更多的手性非环核苷酸药物及其类似物。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 文献综述
• 1.1 非环核苷及核苷酸在抗病毒方面的重要生理活性
• 1.1.1 非环核苷及核苷酸的抗病毒活性
• 1.1.2 手性非环核苷及核苷酸的抗病毒活性
• 1.2 手性非环核苷及核苷酸的合成研究现状
• 1.2.1 烷基化反应
• 1.2.2 Aza-Michael 加成
• 1.2.3 Mitsunobu 反应
• 1.2.4 碱基对醛的加成
• 1.2.5 环氧丙烷开环反应
• 1.2.6 吡喃环的开环反应
• 1.2.7 不对称催化反应
• 1.3 有机小分子催化的不对称反应研究进展
• 1.3.1 L-脯氨酸及其衍生物催化的Aza-Michael 加成反应
• 第二章 课题的提出与设计
• 第三章 实验仪器、药品与试剂
• 3.1 实验仪器
• 3.2 实验药品与试剂
• 第四章 L-脯氨酸衍生物催化的手性非环核苷类化合物的合成
• 4.1 L-脯氨酸衍生物催化剂的合成
• 4.1.1 催化剂的合成设计
• 4.1.2 催化剂的合成过程
• 4.2 底物的合成
• 4.3 图谱数据
• 4.4 L-脯氨酸衍生物催化剂催化的过程
• 4.4.1 反应条件的筛选
• 4.4.2 α,β不饱和醛与各种嘌呤底物的反应
• 4.4.3 2,6-二氯嘌呤与各种α,β不饱和醛的反应
• 4.5 反应机理的探讨
• 4.6 小结
• 4.7 目标产物的结构确认与图谱表征
• 第五章 具有很好药物活性的S-DHPA 和R-PMPA 类似物的合成
• 5.1 前言
• 5.2 S-DHPA 的合成现状
• 5.3 （S）-DHPA 类似物的合成新方法的探索
• 5.3.1 合成步骤
• 5.3.2 目标产物的结构确认与图谱表征
• 5.4 R-PMPA 类似物合成研究现状
• 5.5 R-PMPA 类似物合成新方法的探索
• 5.5.1 合成步骤
• 5.5.2 目标产物的结构确认与图谱表征
• 5.5.3 4a 的单晶结构
• 5.6 小结
• 第六章 结论与展望
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 发表论文和科研成果