论文摘要
阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,AD）是一种以记忆和认知损害为主要临床特征的慢性进行性神经系统退行性疾病。β-淀粉样肽（beta amyloid, Aβ）在AD发病机制中的核心作用已得到广泛接受,现有资料提示:在AD发病早期可溶性Aβ已明显升高,并伴有神经元突触可塑性下降、蛋白激酶A/cAMP反应元件结合蛋白（protein kinase A/cAMP responsive element binding protein, PKA/CREB）信号传导通路异常及CREB磷酸化水平降低,CREB可调控包括脑源性神经生长因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）在内的大量下游靶基因蛋白表达而在学习记忆过程中发挥重要作用。因此,降低脑内可溶性Aβ含量、提高CREB磷酸化水平在AD的早期干预治疗中具有尤其重要的意义。人参皂苷Rg1/Rb1是从人参提取的具有代表性的两个单体成分,前期研究证实可提高不同AD动物模型学习记忆能力,抑制Aβ诱导的多种神经毒性作用,在AD的治疗具有潜在的应用价值。因快速老化小鼠P8（senescence-accelerated mouse Prone 8, SAMP8）具有自发出现增龄性学习记忆功能障碍及脑内可溶性Aβ明显升高、CREB磷酸化障碍等病理特点而选择其作为散发性AD早期动物模型。本课题选择SAMP8小鼠为干预对象,予人参皂苷Rg1/Rb1干预后了解二者对P8小鼠学习记忆功能的影响,并从脑内Aβ、PKA/CREB通路、靶基因BDNF水平等方面探讨二者可能的作用机制。研究结果总结如下:（1）分别予2.5、5、10mg/Kg Rg1/Rb1干预6月龄雄性SAMP8小鼠3个月,应用Y迷宫、跳台实验证实二者均可改善P8小鼠的学习记忆功能障碍,其中Rg1以10mg/Kg组效果最为显著,Rb1以5mg/Kg组作用最佳;（2）SAMP8小鼠脑内有可溶性Aβ1-40水平明显增加,人参皂苷Rg1/Rb1可显著降低可溶性Aβ1-40含量;（3）行为学实验结束后,P8小鼠海马CREB磷酸化水平明显低于对照组,而PKAIIα显著高于模型对照组,并伴有BDNF蛋白水平降低,不同剂量人参皂苷Rg1/Rb1给药组出现CREB磷酸化水平回升,PKAIIα水平下降及BDNF蛋白表达量的提高。以上结果提示:人参皂苷Rg1/Rb1可通过降低可溶性Aβ1-40水平,减轻经PKA/CREB通路所致的CREB磷酸化障碍,增加BDNF蛋白表达来改善SAMP8学习记忆功能;同时,Rg1/Rb1表现为不同的量效曲线,这可能与二者相应的最佳作用剂量不同,或还存在其他机制参与Rb1的药理作用。