论文摘要
第一部分Zoledronate逆转OPG基因敲除小鼠下颌骨骨量丢失目的:研究OPG基因敲除小鼠下颌骨骨量及微结构的变化,以及Zoledronate对预防其骨量丢失的作用方法:6周龄OPG基因敲除鼠21只和野生型小鼠7只,随机分为4个小组:野生型组（WT）,OPG基因敲除小鼠组(OPG-/-),OPG基因敲除小鼠每周皮下注射两次50μg/kg或150μg/kg的Zoledronate治疗组（Zol-50和Zol-150组）。所有小鼠在干预4周后处死。处死前均空腹12h,取血清行生化指标测定。分离右侧下颌骨和胫骨行显微CT扫描。用t检验比较野生型组下颌骨与胫骨不同部位松质骨的密度与微结构差异。单因素方差分析比较不同治疗组之间的生化指标和骨测量参数之间的差异。结果:OPG-/-组的血清骨源性碱性磷酸酶（B-ALP）和抗酒石酸酸性磷酸酶5b（TRAP-5b）显著高于WT组（P＜0.05）,升高的血清B-ALP和TRAP-5b分别被Zoledronate抑制到接近正常或低于正常水平。显微CT扫描显示,正常小鼠（WT组）的下颌骨和胫骨的松质骨在骨密度和微结构上存在较大差异（P＜0.05）。与下颌骨相比,OPG基因敲除对胫骨产生的负性影响更为明显。两种剂量的Zoledronate均能显著提升OPG基因敲除小鼠松质骨的骨密度、骨小梁体积分数、骨小梁厚度、骨小梁数量和联接密度,降低骨小梁间隔和结构模型指数（P＜0.05）。下颌骨松质骨相比于胫骨松质骨,在经Zoledronate治疗后,其表观骨密度增加更为明显,骨小梁结构形态更趋向于厚实、致密的板状结构。不同剂量的Zoledronate治疗组之间骨测量参数无常差异。结论:Zoledronate能显著降低OPG基因敲除小鼠的下颌骨骨转换率,逆转骨丢失,此可能是大剂量Zoledronate引起下颌骨坏死的重要原因之一。第二部分OPG基因敲除小鼠血脂血糖的变化目的:探讨OPG基因敲除对小鼠血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、游离脂肪酸（FFA）及血糖的影响方法:10周龄和20周龄雄性OPG基因敲除小鼠(OPG-/-)和同周龄的野生型小鼠（WT）各8只。观察比较各周龄OPG基因敲除小鼠与野生型小鼠的体脂、TG、TC、HDL、LDL、FFA、血糖、胰岛素水平,并比较糖耐量（IPGT）、胰岛素耐量（IT）、快速相胰岛素释放（AIR）的差异。观察OPG基因敲除小鼠胰岛β细胞超微结构和脂肪形态的改变,同时体外观察RANKL对原代棕色脂肪细胞分化的影响。结果:OPG基因敲除小鼠非空腹及空腹血糖、TG、TC、HDL、LDL和FFA水平低于野生型小鼠（P＜0.05）,而脂肪指数高于野生型小鼠（P＜0.05）。糖耐量试验中,10周龄OPG基因敲除小鼠血糖上升幅度低于20周龄小鼠（P＜0.05）,两者均低于同周龄的野生型小鼠（P＜0.05）;胰岛素释放试验中,10周龄和20周龄OPG基因敲除小鼠的2min,5min胰岛素水平均高于同周龄野生型小鼠（P＜0.05）;胰岛素耐量中20周龄OPG基因敲除小鼠的血糖的下降幅度明显低于10周龄OPG基因敲除小鼠和野生型小鼠（P＜0.05）,说明OPG基因敲除小鼠存在胰岛素抵抗。OPG基因敲除小鼠胰岛β细胞出现明显脱颗粒,这可能是导致空腹胰岛素水平增高的一个原因。OPG基因敲除小鼠血RANKL增加,在体外RANKL可促进原代棕色脂肪细胞PPARγ的表达和脂滴形成。结论:OPG基因敲除小鼠出现血脂、血糖的降低、快速相胰岛素释放增加和胰岛β细胞的异常脱颗粒,提示OPG参与了体内血糖和血脂的调节。OPG可能在促进脂肪动员和调节胰岛素分泌中发挥了一定的生理效应。第三部分高脂高糖饮食诱发OPG基因敲除小鼠高血糖和胰岛素抵抗目的:探讨高脂高糖饮食对OPG基因敲除小鼠血清TG、TC、HDL、LDL、FFA及血糖的影响方法:10周龄的雄性野生型小鼠（WT）和OPG基因敲除小鼠(OPG-/-)各17只。随机分为普通饲料组和高脂高糖组,普通饲料组野生型小鼠和OPG基因敲除小鼠各8只,高脂高糖组野生型小鼠和OPG基因敲除小鼠各9只。饲养16周后,比较OPG基因敲除小鼠与野生型小鼠的体重、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、游离脂肪酸（FFA）、血糖、胰岛素水平,并观察糖耐量（IPGT）、胰岛素耐量（IT）、快速相胰岛素释放（AIR）的差异。结果:高脂高糖饮食后OPG基因敲除小鼠甘油三酯TG和FFA水平均低于野生型小鼠（P＜0.05）,而脂肪指数明显增加（P＜0.05）。高脂高糖组的OPG基因敲除小鼠出现明显糖耐量异常,糖负荷后血糖升高幅度明显高于野生型小鼠（P＜0.05）;而在胰岛素耐量试验中,血糖下降幅度则明显低于野生型小鼠（P＜0.05）;快速相胰岛素释放亦明显受损,高糖刺激后OPG基因敲除小鼠胰岛素水平低于野生型小鼠（P＜0.05）。结论:高脂高糖饮食可诱发OPG基因敲除小鼠较WT小鼠更为明显的胰岛素抵抗。OPG可能有利于维持胰岛素的敏感性和快时相的胰岛素分泌,糖尿病早期OPG水平增高可能是机体的一种生理代偿反应。
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